米诺环素

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米诺环素(Minocycline)别名二甲胺四环素二甲胺四环素,为第二代半合成抗生素

商品名:美满霉素、美诺星、康尼 Minocin、Minomycin、Klinomycin,Vectrin

英文别名Klinomycin、Mincmycin、Minocyn、Minomax、Minomycin。

目录

简介

米诺环素(盐酸二甲胺四环素)

Minocycline Hydrochloride

(Minomycin, Minocin)

通用名盐酸米诺环素胶囊

淡黄色不规则固体,纯度符合USP XII。

本品主要成分为盐酸米诺环素,其化学名为4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。其化学结构式为:分子式:C23H27N3O7.HCl分子量:493.94  

药理作用

为半合成的四环素类抗生素。抗菌谱与四环素相近,具有高效和

长效性质。在四环素类中本品抗菌作用最强。口服吸收迅速,几近完全。食物对其吸收无明显影响。口服或静注200mg,1小时后血清药物浓度约为2、25μg/ml,12小时后尚有1、25μg/ml。肾功能正常者半衰期约为16小时。其脂溶性较高,因此容易进入许多组织和体液中,在唾液和泪液中药物浓度比其他四环素类高。在体内代谢较多,尿中排泄的原形药远低于其他四环素类。米诺环素是四环素类抗生素中抗菌作用最强的品种。

对敏感金葡菌肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌淋球菌流感杆菌等的作用比四环素强2~4倍。对四环素耐药菌及耐青霉素的部分金葡菌、粪肠球菌和大肠杆菌也有一定抗菌活性;但对耐药的肺炎球菌、变形杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属和志贺菌属常无效。此外。对胎儿弯曲菌、衣原体肺炎支原体立克次体霍乱弧菌等亦具作用。本品用于全身疗法的作用机制为不仅有效地抑制痤疮致病菌的生长,尚具抑制细菌脂肪酶的合成及其活性,防止三甘油脂水解成游离脂肪酸,抑制痤疮的生成。  

动力学

本品脂溶性高,口服吸收完全,很少受食物影响;但较其他四环素易受钙、镁、铝等金属离子影响,或与金属离子螯合,或使胃内pH增高而使药物吸收减少。单次口服0、2g,2~3h内血药峰浓度平均7μg/ml,为四环素类中最高的品种。蛋白结合率约75%。体内分布广,可透入

肺、肾、肝、甲状腺等组织。本品可透过血脑屏障,在脑脊液和脑组织中的浓度比其他四环素类为高。在尿与胆汁中的浓度较高。本品消除半减期长达16~18h。主要经尿和粪便排泄,其排泄率明显低于其他品种,相当量的药物在体内代谢。肝功能衰竭的患者,米诺环素半减期的延长并不明显。  

性状

本品为胶囊剂。  

药理毒理

1.药理:本品为半合成四环素类广谱抗生素,具高效和长效性,在四环素类抗生素中,本品的抗菌作用最强。抗菌谱与四环素相近。对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄

葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病耐瑟菌均有很强的作用;对革兰阴性杆菌的作用一般较弱;本品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。近年来由于滥用四环素类抗生素,现大多数常见革兰阳性和阴性菌均对本品耐药。本品的作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合,阻止链的延长,从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。本品系抑菌药,但在高浓度时,也具有杀菌作用。2.毒理:本品能导致实验动物(大鼠、狗和猴)的甲状腺变为黑色。大鼠给予本品进行慢性治疗,结果导致甲状腺肿,甚至甲状腺瘤。本品亦能导致大鼠和狗的甲状腺增生。  

适应症

本品适用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌梅毒螺旋体及衣原体等对本品敏感的病原体引起的下列感染:1.败血症菌血症。2.浅表性化脓性感染:毛囊炎、脓皮症、扁桃体炎肩周炎泪囊炎牙龈炎外阴炎创伤感染、手术后感染等。3.深部化脓性疾病乳腺炎淋巴管(结)炎、颌下

中枢神经

腺炎、骨髓炎骨炎。4.急慢性支气管炎喘息型支气管炎、支气管扩张支气管肺炎细菌性肺炎、异型肺炎、肺部化脓症。5.痢疾肠炎感染性食物中毒胆管炎胆囊炎。6.腹膜炎。7.肾盂肾炎肾盂炎肾盂膀胱炎尿道炎膀胱炎前列腺炎附睾炎、宫内感染、淋病。8.中耳炎副鼻窦炎颌下腺炎。9.梅毒

主要用于克立次体病、支原体肺炎淋巴肉芽肿下疳鼠疫霍乱布氏杆菌病(与链霉素联合应用)等。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的系统或局部感染也可应用。此外,对淋球菌、梅毒和雅司螺旋体、李司忒菌、梭状芽胞杆菌炭疽杆菌放线菌、梭杆菌所致感染,当患者不耐青霉素时,可考虑用本品(或其他四环素类)。对于链球菌的敏感菌株所致感染也可考虑用本品。至于金黄色葡萄球菌则大部分菌株对本类药物耐药。此外,本品尚可用于阿米巴病的辅助治疗。与四环素或多西环素相似,主要用于座疮、酒糟鼻以及淋病、沙眼衣原体所致的性传播性疾患。本品虽然对某些耐药菌所致的泌尿系、呼吸系及软组织感染脑膜炎球菌带菌者、中耳炎、鼻窦炎等均具一定疗效,但因其不良反应较多,使临床应用受到很大限制。

用法用量口服,成人一般首次剂量200mg,以后每12小时口服100mg、也可首次剂量以后,每6小时口服50mg、口服吸收好,不受食物影响,可饭后服、参见西多环素。一般感染:成人首剂口服0、2g,以后每12h服0、1g,饭前或饭后服用。用于痤疮的全身疗法:1次口服50mg,每日2次,连续服用6周为一疗程,最长疗程可达12周。用于淋病:每次、1g,每日3次,10日为一疗程。口服剂量不宜过大,可在饭后服用。  

用法和用量

口服。成人首次剂量为0.2g,以后每12小时服用本品0.1g,或每6小时服用50mg。  

不良反应

1.菌群失调:本品引起菌群失调较为多见。轻者引起维生素缺乏,也常可见到由于白色念珠菌和其他耐药菌所引起的二重感染。亦可发生难辨梭菌性假膜性肠炎。2.消化道反应:食欲不振恶心呕吐腹痛腹泻口腔炎舌炎肛门周围炎等;偶可发生食管溃疡。3.肝损害:偶见恶心、呕吐、黄疸脂肪肝、血清氨基转移酶升高、呕血便血等,严重者可昏迷而死亡。4.

肾损害:可加重肾功能不全者的肾损害,导致血尿素氮肌酐值升高。5.影响牙齿和骨发育:本品可沉积于牙齿和骨中,造成牙齿黄染,并影响胎儿、新生儿和婴幼儿骨骼的正常发育。6.过敏反应:主要表现为皮疹、荨麻疹、药物热光敏性皮炎哮喘等。罕见全身性红斑狼疮,若出现,应立即停药并作适当处理。7.可见眩晕耳鸣共济失调伴恶心、呕吐等前庭功能紊乱(呈剂量依耐性,女性比男性多见),常发生于最初几次剂量时,一般停药24~48小时后可恢复。8.血液系统:偶有溶血性贫血血小板减少中性粒细胞减少嗜酸性粒细胞增多等。9.维生素缺乏症:偶有维生素K缺乏症状(低凝血酶原症、出血倾向等)、维生素B族缺乏症状(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)等。10.颅内压升高:偶见呕吐、头痛复视视神经乳头水肿前囟膨隆等颅内压升高症状,应立即停药。11.休克:偶有休克现象发生,须注意观察,如发现有不适感、口内异常感、哮喘、便意、耳鸣等症状时,应立即停药,并作适当处理。12.皮肤斑丘疹红斑样皮疹等;偶见剥脱性皮炎、混合性药疹、多形性红斑和Steven-Johnson综合征。长期服用本品,偶有指甲、皮肤、粘膜处色素沉着现象发生。13.其他:偶有头晕倦怠感等。长期服用本品,可使甲状腺变为棕黑色,甲状腺功能异常少见。罕见听力受损。  

副作用

1 少数病人有恶心、食欲减退、舌炎及胃肠道菌群失调等。

2 偶见过敏反应,甚至有过敏性休克。

3 妊娠后期伴有严重感染者可能引起肝脏

溃疡

损害。肝、肾功能不全者慎用。

4 儿童可出现牙齿黄染及前囟隆起。儿童8岁以下及妊娠的后期忌用。  

禁忌

孕妇不宜选用,因可能出现肝损害。8岁以下儿童不宜选用,因可引起前囱隆起及牙齿黄染等。第8对脑神经功能减退的老年患者慎用。全身或局部免疫功能减退者应尽量避免使用,必须应用时需密切注意二重感染的发生。  

注意事项

1.肝、肾功能不全、食道通过障碍者、老年人、口服吸收不良或不能

甲状腺

进食者及全身状态恶化患者(因易引发维生素K缺乏症)慎用。2.由于具有前庭毒性,本品已不作为脑膜炎奈瑟菌带菌者和脑膜炎奈瑟菌感染的治疗药物。3.对本品过敏者有可能对其他四环素类也过敏。4.由于可致头晕、倦怠等,汽车驾驶员、从事危险性较大的机器操作及高空作业者应避免服用本品。5.本品滞留于食道并崩解时,会引起食道溃疡,故应多饮水,尤其临睡前服用时。6.急性淋病奈瑟菌性尿道炎患者疑有初期或二期梅毒时,通常应进行暗视野检查,疑有其他类型梅毒时,每月应进行血清学检查,并至少进行4个月。7.严重肾功能不全患者的剂量应低于常用剂量,如需长期治疗,应监测血药浓度。8.用药期间应定期检查肝、肾功能。9.本品较易引起光敏性皮炎,故用药后应避免日晒。10.对实验室检查指标的干扰:(1)测定尿邻苯二酚胺(Hingerty法)浓度时,由于本品对萤光的干扰,可能使测定结果偏高。(2)可能使碱性磷酸酶、血清淀粉酶血清胆红素、血清氨基转移酶(AST、ALT)的测定值升高。11.本品可与食品、牛奶或含碳酸盐饮料同服。  

孕妇及哺乳期妇女用药

1.本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿体内,沉积在牙

齿和骨的钙质区中,引起胎儿牙釉质发育不良,并抑制胎儿骨骼生长;在动物实验中有致畸胎作用。故孕妇和准备怀孕的妇女禁用。2.本品在乳汁中浓度较高,虽然可与乳汁中的钙形成不溶性络合物,吸收甚少,但由于本品可引起牙齿永久性变色,牙釉质发育不良,并抑制婴幼儿骨骼的发育生长,故哺乳期妇女用药期间应暂停哺乳。  

儿童用药

由于本品可引起牙齿永久性变色,牙釉质发育不良,并抑制骨骼的发育生长,故8岁以下小儿禁用。  

药物相互作用

1.由于本品能降低凝血酶原的活性,故本品与抗凝血药合用时,应降低抗凝血药的剂量。2.由于制酸药(如碳酸氢钠)可使本品的吸收减少、活性降低,故本品与制酸药应避免同时服用。3.本品与含铝、钙、镁、铁离子的药物合用时,可形成不溶性络合物,使本品的吸收减少。4.降血脂药物考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol)与本品合用时,

可能影响本品的吸收。5.由于巴比妥类、苯妥英卡马西平可诱导微粒体酶的活性致使本品血药浓度降低,故合用时须调整本品的剂量。6.全麻药甲氧氟烷和本品合用可导致致命性的肾毒性。7.由于本品能干扰青霉素的杀菌活性,所以应避免本品与青霉素类合用。8.本品与强利尿药(如呋塞米等)合用可加重肾损害。9.本品与其他肝毒性药物(如抗肿瘤化疗药物)合用可加重肝损害。10.本品和口服避孕药合用,能降低口服避孕药的效果。  

盐酸盐制剂

药效学

本药是一新型四环素之半合成衍生物。微生物学:

对金黄色葡萄球菌、厌氧杆菌属、克雷勃氏杆菌、肺炎双球菌、淋菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌、假单胞菌属、链球菌(包括乙型溶血性及草绿色型及肠球菌)有效。此外,临床分离培养试验显示本药对下列微生物有效:棒状杆菌属,肺炎支原体,志贺杆菌属,放线菌,列氏透氏菌,炭疽杆菌,类细菌(变质细菌),鼠疫杆菌,杆状巴尔通体,立克次体,百日咳鲍台氏菌,布鲁氏菌,诺凡氏体,念珠状链杆菌,痢疾阿米巴,沙眼衣原体,弗兰锡士菌,杜克雷嗜血杆菌沙眼病毒。  

动力学

口服后迅速被吸收,其吸收不受食物或牛奶之显著影响,一次服用150mg后,其血浓度一般比其它大部分四环素类高2-4倍,于96小时后血中仍然存在有可测之浓度,当血中效力按标准四环素测定时,150mg美满霉素之效力在24小时及48小时内,均较250mg四环素高出16倍以上,这主要是由于本药的血浆半衰期较长。于身体各组织内分布甚广,在脑及脑脊液内较其它四环素类具有更高的浓度,跟血药浓度一样,本药在组织之内的浓度较四环素类通常高2-4倍。  

适应症

敏感的革兰氏阳性、阴性菌,立克次氏体,衣原体,支原体,螺旋体等引起的各种感染,包括:呼吸道感染症如气管炎、肺脓疡、支气管炎、支气管扩张症、肺炎。生殖泌尿道感染症如肾盂肾炎、淋菌尿道炎、膀胱炎、非淋菌尿道炎、前列腺炎。皮肤及软组织感染症如脓疡、脓疱症、蜂窝织炎淋巴腺炎、感染性皮炎、脓皮症、毛囊炎、创伤感染、多发性疖肿。耳鼻喉感染症如中耳炎及外耳炎、扁桃体炎、细菌性鼻炎咽炎、副鼻窦炎。眼部感染症如急性结膜炎睑腺炎、疱囊炎。  

用法用量

细菌

成人:寻常痤疮100mg/日,1次或分次服用,疗程视病情而定。非淋菌性尿道炎100mg/日,1次或分次服用,连续10-14天。淋病:男性:初剂量200mg,以后每12小时口服100mg,至少服用4天,治疗后2-3天内应作细菌培养。女性:与男性剂量相同,可能需要服用10-14天。全身感染:100mg,每12小时口服1次。无症状脑膜炎球菌带菌者的预防:100mg/次,每12小时口服1次。每天2次,连用5天,随后通常用一个疗程的利福平。8岁以上儿童50mg/次,每12小时口服1次。轻至中度肾功能不全患者可依一般剂量使用。  

不良反应

口腔及胃肠道轻度不适,皮疹,光敏性皮炎,偶见轻度眩晕。  

注意事项

对四环素类制剂有过敏史者。〔注意事项〕偶能导致不敏感之微生物过度繁殖,在治疗期间如发现新感染症时,应采取适当措施。在牙胚发育期间(妊娠最后3个月,婴幼儿期)使用本药可能引起牙齿变色(黄-灰-褐色)。对急性淋菌性尿道炎患者疑有初期或二期梅毒,通常应予暗视野检查,疑有其它类型梅毒时,每月应行血清学检查,并且至少进行4个月。8岁以下儿童慎用。严重肾功能不全患者的剂量应低于一般用量,如需长期治疗,宜做血药浓度监测。对妊娠和哺乳的影响:孕妇使用本药之安全性目前尚未确定。  

胶囊制剂

药理

本品为半合成四环素类广谱抗生素,具高效和长效性,在四环素类抗生素中,本品的抗菌作用最强。抗菌谱与四环素相近。对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病耐瑟菌均有很强的作用;对革兰阴性杆菌的作用一般较弱;本品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。近年来由于滥用四环素类抗生素,现大多数常见革兰阳性和阴性菌均对本品耐药。本品的作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合,阻止肽链的延长,从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。本品系抑菌药,但在高浓度时,也具有杀菌作用。  

毒理

本品能导致实验动物(大鼠、狗和猴)的甲状腺变为黑色。大鼠给予本品进行慢性治疗,结果导致甲状腺肿,甚至甲状腺瘤。本品亦能导致大鼠和狗的甲状腺增生。本品为胶囊剂。  

动力学

本品口服后迅速被吸收,食物对本品的吸收无明显影响。口服本品0、2g,1~4小时内(平均2、1小时)达血药峰浓度(Cmax),为2、1~5、1mg/L。本品脂溶性较高,易渗透入许多组织和体液中,如甲状腺、肺、脑和前列腺等,本品在胆汁和尿中的浓度比血药浓度高10~30倍,在唾液和泪液中的浓度比其他四环素类抗生素高。血清蛋白结合率为76%~83%。在体内代谢较多,在尿中排泄的原形药物远低于其他四环素类。本品排泄缓慢,大部分由肾和胆汁排出。血消除半衰期(t1/2β)为11、1~22、1小时(平均15、5小时)。  

适应症

本品适用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等对本品敏感的病原体引起的下列感染:1.败血症、菌血症。2.浅表性化脓性感染:毛囊炎、脓皮症、扁桃体炎、肩周炎、泪囊炎、牙龈炎、外阴炎、创伤感染、手术后感染等。3.深部化脓性疾病:乳腺炎、淋巴管(结)炎、颌下腺炎、骨髓炎、骨炎。4.急慢性支气管炎、喘息型支气管炎、支气管扩张、支气管肺炎、细菌性肺炎、异型肺炎、肺部化脓症。5.痢疾、肠炎、感染性食物中毒、胆管炎、胆囊炎。6.腹膜炎。7.肾盂肾炎、肾盂炎、肾盂膀胱炎、尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、宫内感染、淋病。8.中耳炎、副鼻窦炎、颌下腺炎。9.梅毒。  

用法用量

口服。成人首次剂量为0、2g,以后每12小时服用本品0、1g,或每6小时服用50mg。  

不良反应

1、菌群失调:本品引起菌群失调较为多见。轻者引起维生素缺乏,也常可见到由于白色念珠菌和其他耐药菌所引起的二重感染。亦可发生难辨梭菌性假膜性肠炎。2、消化道反应:食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔炎、舌炎、肛门周围炎等;偶可发生食管溃疡。3、肝损害:偶见恶心、呕吐、黄疸、脂肪肝、血清氨基转移酶升高、呕血和便血等,严重者可昏迷而死亡。4、肾损害:可加重肾功能不全者的肾损害,导致血尿素氮和肌酐值升高。5、影响牙齿和骨发育:本品可沉积于牙齿和骨中,造成牙齿黄染,并影响胎儿、新生儿和婴幼儿骨骼的正常发育。6、过敏反应:主要表现为皮疹、荨麻疹、药物热、光敏性皮炎和哮喘等。罕见全身性红斑狼疮,若出现,应立即停药并作适当处理。7、可见眩晕、耳鸣、共济失调伴恶心、呕吐等前庭功能紊乱(呈剂量依耐性,女性比男性多见),常发生于最初几次剂量时,一般停药24~48小时后可恢复。8、血液系统:偶有溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多等。9、维生素缺乏症:偶有维生素K缺乏症状(低凝血酶原症、出血倾向等)、维生素B族缺乏症状(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)等。10.颅内压升高:偶见呕吐、头痛、复视、视神经乳头水肿、前囟膨隆等颅内压升高症状,应立即停药。11、休克:偶有休克现象发生,须注意观察,如发现有不适感、口内异常感、哮喘、便意、耳鸣等症状时,应立即停药,并作适当处理。12、皮肤:斑丘疹、红斑样皮疹等;偶见剥脱性皮炎、混合性药疹、多形性红斑和Steven-Johnson综合征。长期服用本品,偶有指甲、皮肤、粘膜处色素沉着现象发生。13、其他:偶有头晕、倦怠感等。长期服用本品,可使甲状腺变为棕黑色,甲状腺功能异常少见。罕见听力受损。  

禁忌

对本品及其他四环素类过敏者禁用。  

注意事项

1、肝、肾功能不全、食道通过障碍者、老年人、口服吸收不良或不能进食者及全身状态恶化患者(因易引发维生素K缺乏症)慎用。2、由于具有前庭毒性,本品已不作为脑膜炎奈瑟菌带菌者和脑膜炎奈瑟菌感染的治疗药物。3、对本品过敏者有可能对其他四环素类也过敏。4、由于可致头晕、倦怠等,汽车驾驶员、从事危险性较大的机器操作及高空作业者应避免服用本品。5、本品滞留于食道并崩解时,会引起食道溃疡,故应多饮水,尤其临睡前服用时。6、急性淋病奈瑟菌性尿道炎患者疑有初期或二期梅毒时,通常应进行暗视野检查,疑有其他类型梅毒时,每月应进行血清学检查,并至少进行4个月。7、严重肾功能不全患者的剂量应低于常用剂量,如需长期治疗,应监测血药浓度。8、用药期间应定期检查肝、肾功能。9、本品较易引起光敏性皮炎,故用药后应避免日晒。10、对实验室检查指标的干扰:(1)测定尿邻苯二酚胺(Hingerty法)浓度时,由于本品对萤光的干扰,可能使测定结果偏高。(2)可能使碱性磷酸酶、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶(AST、ALT)的测定值升高。11、本品可与食品、牛奶或含碳酸盐饮料同服。由于本品可引起牙齿永久性变色,牙釉质发育不良,并抑制骨骼的发育生长,故8岁以下小儿禁用。1、本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿体内,沉积在牙齿和骨的钙质区中,引起胎儿牙釉质发育不良,并抑制胎儿骨骼生长;在动物实验中有致畸胎作用。故孕妇和准备怀孕的妇女禁用。2、本品在乳汁中浓度较高,虽然可与乳汁中的钙形成不溶性络合物,吸收甚少,但由于本品可引起牙齿永久性变色,牙釉质发育不良,并抑制婴幼儿骨骼的发育生长,故哺乳期妇女用药期间应暂停哺乳。  

相互作用

1、由于本品能降低凝血酶原的活性,故本品与抗凝血药合用时,应降低抗凝血药的剂量。2、由于制酸药(如碳酸氢钠)可使本品的吸收减少、活性降低,故本品与制酸药应避免同时服用。3、本品与含铝、钙、镁、铁离子的药物合用时,可形成不溶性络合物,使本品的吸收减少。4、降血脂药物考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol)与本品合用时,可能影响本品的吸收。5、由于巴比妥类、苯妥英或卡马西平可诱导微粒体酶的活性致使本品血药浓度降低,故合用时须调整本品的剂量。6、全麻药甲氧氟烷和本品合用可导致致命性的肾毒性。7、由于本品能干扰青霉素的杀菌活性,所以应避免本品与青霉素类合用。8、本品与强利尿药(如呋塞米等)合用可加重肾损害。9、本品与其他肝毒性药物(如抗肿瘤化疗药物)合用可加重肝损害。10、本品和口服避孕药合用,能降低口服避孕药的效果。  

治疗类风湿性关节炎

最近一项研究表明,对于早期类风湿性关节炎患者,米诺环素是一种有效的改变病情的抗风湿药(DMARD)。

美国奥马哈Nebraska大学的O'Dell等进行了一项为期两年的随机双盲研究,比较了米诺环素和羟氯喹治疗60例血清学阳性<1年的类风湿性关节炎病人的疗效。(Arthritis Rheum 2001,44∶2235)

30例病人接受100 mg米诺环素,每日2次;另30例病人服用羟氯喹200 mg每日2次。全部病人服用小剂量泼尼松。治疗2年后,研究者检测具有50%改善(根据美国风湿病学会的标准,ACR50)病人的百分比。结果显示,两年后米诺环素组有60%的病人达到ACR 50,相比之下,羟氯喹组病人仅有33%(P=0、04)。米诺环素组病人在治疗2年时,应用泼尼松的量亦低于羟氯喹组,分别为0、81和3、21 mg/d(P<0、01)。米诺环素组病人比羟氯喹组更有可能完全停用泼尼松(P=0、03)。

根据ACR评定标准,米诺环素组的转归有好的趋向,病人疾病活动程度评估差异有显著性(P=0、004)。  

鼻窦炎治疗

副鼻窦炎为耳鼻喉科常见病,由于副鼻窦的特殊解剖结构,治疗往往难以彻底。1998年~12月在门诊使用米诺环素(美满霉素)治疗副鼻窦炎62例,取得较好疗效,现报告如下:  

对象与方法

对象62例中男32例,女30例,年龄14~56岁,平均35岁;其中40例为急性副鼻窦炎,22例为慢性副鼻窦炎急性发作,均行副鼻窦拍片或副鼻窦CT扫描确诊。36例单纯上颌窦炎,12例上颌窦炎并筛窦炎,6例上颌窦炎并筛窦蝶窦炎,8例上颌窦炎并额窦、筛窦炎。治疗前48小时内均未使用抗生素。

方法用苏州立达药业公司出品的米诺环素胶囊(100mg/粒),首次0、2g,po,以后每次、1g,bid,连服2周,观察症状、体征变化。治疗前后行上颌窦穿刺,并将脓液作细菌学培养;检查血、尿常规,肝、肾功能。

疗效评定标准分为3级:①治愈:症状、体征完全控制,细菌学检查均正常。②显效:症状、体征明显好转,细菌学检查菌株明显减少。③无效:症状和体征无明显变化。  

结果

62例患者中,治愈41例,显效12例,无效9例,治愈率66、1%,总有效率85、5%;细菌学培养显示:肺炎链菌11例,治愈6例;流感嗜血杆菌14例,治愈11例;大肠杆菌11例,治愈9例;厌氧杆菌16例,治愈14例;金黄色葡萄球菌6例,均无效。6例患者有轻度头晕,8例出现胃肠不适,均可耐受,不影响治疗,停药后反应消失。治疗后,复查血、尿常规,肝、肾功能无异常。  

专家讨论

米诺环素是新一代半合成的四环素类药物,具有广谱、药力持久,不具光敏性等优点。服用时进食或同时饮用乳制品,不影响其吸收,其脂溶性高,渗透入鼻窦组织中,能迅速达到并超过致病菌的最低抑菌浓度。对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支原体、厌氧梭状芽胞杆菌均有良好疗效,而金黄色葡萄球菌大部分对本类药物耐药。本组临床研究表明,米诺环素临床疗效好,并具有口服方便和副作用轻微等优点,确为治疗副鼻窦炎的理想药物。  

皮肤性病中的应用

米诺环素(二甲胺四环素、美满霉素,Minocycline、minocin)系第二代四环素,它是一种半合成四环素,化学名为7-二甲胺基-6-去甲基-6-去氧四环素。用于治疗敏感病原菌所致的各种轻、中度感染,临床疗效较好。  

一般药理作用

米诺环素为广谱抗菌素,与四环素有相似的药理作用,但作用更强。

抗菌:对革兰氏阳性菌和阴性菌特别对四环素耐药的菌株敏感;对需氧菌厌氧菌也有抗菌活性;另外对支原体、衣原体亦有抑制作用。米诺环素主要为抑菌,但高浓度也具杀菌作用。

抑制淋巴细胞活动:米诺环素能显著抑制淋巴细胞对植物血凝素(PHA)的致有丝分裂原应答反应;

抗炎:米诺环素具有抑制中性白细胞趋化性和抑制参与炎症的氧中间体作用;

胶原酶活性:胶原酶活性取决于钙和锌,米诺环素能通过其螯合作用影响钙和锌水平而发挥作用。

抑制皮脂分泌:米诺环素能显著减少面部皮肤游离脂肪酸水平,随治疗时间延长,减低游离脂肪酸的量越多,停药后仍能维持该作用。

对蛋白质代谢的作用:通过阻碍氨基巯基-S-RNA与RNA核糖体复合体的结合而阻碍蛋白质合成。

影响细胞粘附:米诺环素在剂量小于100μg/ml时能增加齿龈成纤维细胞粘附和伸长作用。  

临床应用

2痤疮米诺环素对中、重度炎症性痤疮效果较好。无论与安慰剂或四环素作双盲研究,均证明米诺环素有较好的临床效果,患者皮肤的痤疮丙酸菌数和面部皮脂显著减少,并在停药后仍维持作用。陈人义用美满霉素与四环素治疗寻常痤疮并加以对比,共114例,随机分为两组,其中美满霉素组58例口服美满霉素每次mg,每日2次;四环素组54例每次口服25mg,第1周每日4次,逐周减量至第4周每日1次。均服完4周后判定疗效:美满霉素组痊愈42例,总有效率96、55%;四环素组痊愈14例,有效21例,无效19例,总有效率64、81%,两组治愈率和总有效率均有显著性差异(P<0、01)。国内外的临床治疗表明,美满霉素通过抗菌消炎抑制细胞外脂肪酶,降低皮脂中游离脂肪酸的浓度,对痤疮有满意的疗效,其效果明显优于四环素。  

皮肤软组织感染

米诺环素对表皮葡萄球菌感染和金葡菌引起的软组织感染效果较好。海鱼分枝杆菌引起的皮肤感染采用米诺环素连服2月可治愈。Sawchuk等报告1例芽生菌病样脓皮病,对既往的疗法无效,采用二氧化碳激光和长期服米诺环素联合治疗效果显著。Branger等报告1例肾移植患者伴嗜血分枝杆菌合并变形分枝杆菌感染,经对溃疡作外科引流术和口服米诺环素后治愈。米诺环素对原发于皮肤的放线菌病和奴卡氏菌也有显著的效果。放线菌病患者若对青霉素过敏,选用米诺环素效佳,治愈后亦不复发。  

坏疽性脓皮病

Lynch等首次报告4例用米诺环素300mg qid、的高剂量获显著效果。对本病的特殊类型即复发性非典型性大疱性坏疽性脓皮病和浅表性肉芽肿脓皮病也有显著效果。

水肿

其它皮肤病肉芽肿性酒渣鼻采用米诺环素每日mg口服3周后症状迅速改善;以后减至每日mg共4周治愈。营养不良性大疱性表皮松懈症单用米诺环素或以米诺环素代替皮质激素,可使新水疱显著减少。Muto等报告1例毛囊粘蛋白病以米诺环素和消炎痛治疗有效,推荐用米诺环素和或消炎痛作为治疗本病的首选药物。Tanigaki等用米诺环素治疗嗜酸性脓疱性毛囊炎有效。Liegner用米诺环素100mg,12h 1次治疗早期的游走性红斑,服药7日后皮疹消退,10日后发热及全身症状消失,以后定期检查未显示临床或实验室指标的复发。

性传播疾病

由于米诺环素对淋球菌、厌氧菌、沙眼衣原体、支原体等有作用,且疗效明显优于青霉素、氨卞青霉素,因此现在广泛地用于治疗淋病、非淋菌性尿道炎、沙眼衣原体宫颈炎等性传播疾病。

青霉菌

淋病米诺环素适用由淋球菌引起的无症状男性尿道炎。陈林等用二甲胺四环素胶囊治疗淋病6例,并与强力霉素对照;治疗组口服二甲胺四环素胶囊100mg每天2次;对照组口服强力霉素片100mg每天2次,其中治疗组6例痊愈,对照组5例痊愈,1例进步,无显著差异。李家文等用美满霉素治疗12例慢性淋病患者,口服100mg,每日2次,连服2周停药,治愈10例,治愈率83、3%。临床表明服用米诺环素治疗淋病疗效明显。

非淋球菌尿道炎非淋球菌尿道炎(Nongonococcal Urethritis,NGU)在西方国家发病率已超过淋病,我国近年来也日益增多,主要由衣原体和支原体感染引起,对青霉素等常耐药。李家文等给予非淋球菌尿道炎患者35例满霉素每日2次,一次mg,连服2周,其中34例治愈,治愈率97、1%。夏卫中等用美满霉素与氟嗪酸治疗非淋菌性尿道炎并作疗效对照观察:A组35例采用美满霉素治疗,每天2次,1次mg,21天为一疗程;B组34例采用氟嗪酸,每天2次,1次mg,21天为一疗程。A组35例,治愈31例,无效4例,治愈率88、57%;B组34例,治愈23例,无效11例,治愈率67、64%,两组有显著差异(P<0、05)。张锡宝用美满霉素与克拉霉素作临床对照,其中A组30例使用美满霉素微胶囊200mg/d,B组32例使用克拉霉素500mg/d,均分两次服,均用药1周为一疗程,一般治疗1~2疗程,A组病原学治愈率为90%(27/30),有效率为10%(3/30),总有效率为100%。

子宫

宫颈炎女性生殖道沙眼衣原体感染是世界范围内最常见的性病,近年来其发病率在我国呈逐年上升趋势。樊尚荣对40例无并发附件炎盆腔炎子宫颈沙眼衣原体感染患者用美满霉素进行治疗:给病人及其配偶口服米诺环素100mg qn,首次加倍,病人服14d,配偶服9d,治疗完成后两周进行复查,结果微生物治愈率为92%,口服米诺环素对无并发症子宫颈沙眼衣原体感染疗效确切。丁韶正用美满霉素7日疗法治疗20例无合并症沙眼衣原体感染患者,口服100mg,每天2次,连服7天停药后两周复查,1例因副作用5天后停服,其余14例患者中有13例已无明显症状,11例有宫颈炎的患者,有4例仍有宫颈糜烂、质脆或擦拭后出血,93%的患者性病症状消退,衣原体抗原检查全部转阴,疗效较为满意。泌尿科的应用

尿路感染九永红等用米诺环素治疗尿路感染30例,结果表明:本药对尿路感染治愈率达86、7%,对金葡菌、大肠埃希氏菌的药物敏感度达93、3%以上,对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的最低抑菌浓度为0、5μg/ml~4、0μg/ml,明显优于庆大霉素和氨卞青霉素。

前列腺

慢性前列腺炎刘定益等应用美满霉素治疗37例慢性前列腺炎,均口服美满霉素100mg,每日2次,4周为一疗程,用药后37例病例治愈18例,占48、6%,好转10例,占27%,无效9例,占24、3%,总有效率为75、6%。夏昕晖等用美满霉素治疗26例慢性淋菌性前列腺炎,口服100mg,每天2次,首次加倍,14天为一个疗程。治愈16例,6例有效,4例无效,在该报告中还以氟嗪酸、利福平和交沙霉素作了比较,美满霉素的疗效均优于其它药物。

副作用

米诺环素有一定的副作用,除消化道刺激症状时间较长外,即便出现下述副作用,当停服米诺环素后即消失。

胃肠道反应以上病例中,有少数病人出现不同程度的眩晕、恶心、呕吐、腹痛等反应。

过敏反应可引起皮肤瘙痒、荨麻疹、固定性药疹等,如苏玉华报道因服用美满霉素导致双肘关节伸侧出现对称性红斑,其上各有一大疱,停该药后服用抗组胺药,外涂1%炉甘石洗剂,1周后消退。

维生素B6

色素沉着长期服用美满霉素后出现皮肤色素沉着,可为局限性蓝灰色,下肢蓝黑色或广泛性泥褐或深蓝灰色色素。雷铁池报道两例服用美满霉素造成面部出现青灰色斑,日晒后色素加深,停用并口服维生素C维生素E,1个月后色沉减轻,再服美满霉素又出现类似情况;另一例服药后两周,下唇周围皮肤、龟头粘膜见钱币大暗褐色色沉斑,治疗后3个月色沉减轻。

结语

由于米诺环素具有高亲脂性,有极好的组织渗透性,能广泛分布于身体各组织及体液中,半衰期也长于四环素,且血药浓度高,杀菌能力强。同时,该药能几乎无变化地从尿道排除,即使分解,其分解代谢物也具抗菌活性,因此,该药具有高效、广谱、速效、长效、口服吸收快的特点。它在皮肤疾病、泌尿系统、呼吸道感染等方面都有一定疗效,虽有一定副作用,但较四环素类轻,是一种值得推广应用的抗感染药。

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