氯霉素

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氯霉素是一种由委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuela)中分离提取的广谱抗生素。对许多需氧革兰氏阳性细菌革兰氏阴性细菌、厌氧的拟杆菌立克次氏体衣原体及菌质体都有抑制作用,尤其对沙门氏菌属流感杆菌拟杆菌属等有良好的抗菌能力。氯霉素于1947年首次分离成功,次年开始用化学方法合成,当时被作为一种疗效较好的抗生素用于治疗伤寒立克次氏体病及其他感染性疾病,但不久即发现少数病人应用氯霉素后出现再生障碍性贫血。这是一种因药物造成的病人骨髓造血功能障碍的严重并发症,因此该药在临床的广泛应用受到限制。但自70年代以来,对氨苄青霉素耐药的流感杆菌和脆弱拟杆菌引起的感染被认识并逐渐增多,临床治疗较困难,而氯霉素对这类感染有较好疗效,所以氯霉素在临床治疗中的地位又有了新的评价,认为氯霉素虽有骨髓毒性,但只要合理使用仍是一种很有价值的抗生素。现在临床上主要用于上述感染性疾病和伤寒的治疗,但在应用中要严格掌握适应症,使用合理剂量,严密监测毒性,达到安全有效用药的目的。

目录

化学结构、理化性质及剂型

氯霉素的化学结构含有对硝基苯基丙二醇二氯乙酰胺三个部分,其抗菌活性主要与丙二醇有关。

氯霉素为白色至微黄色细针状或片状结晶,无臭,味极苦,难溶于水,易溶于乙醇丙酮,微溶于苯与石油醚。干燥状态下可保持抗菌活性5年以上,饱和水溶液在冰箱中或室温避光条件下可保持活力数月,碱性环境易破坏其抗菌活性,对热很稳定。氯霉素琥珀酸酯的钠盐在水中溶解度大,宜作为注射制剂,其余酯化物因除去苦味,可制成宜于儿童服用的混悬剂粉剂

抗菌范围

氯霉素具有广谱抗菌作用。在需氧革兰氏阳性细菌中,对草绿色链球菌白喉杆菌炭疽杆菌金黄色葡萄球菌溶血性链球菌肺炎链球菌等均敏感,对D组链球菌则相对不敏感;在需氧革兰氏阴性菌中,对流感杆菌、志贺氏菌属百日咳杆菌淋球菌脑膜炎球菌均有良好抗菌作用,对沙门氏菌属、大肠杆菌属、奇异变形杆菌霍乱弧菌等亦敏感,而对粘质塞拉蒂(原译沙雷)氏菌、肠杆菌属、克雷伯氏肺炎杆菌则不甚敏感。许多厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌、梭形杆菌属、脆弱拟杆菌等均能被其抑制。此外,对大部分立克次氏体、衣原体和菌质体均有效,但对绿脓杆菌吲哚阳性变形杆菌、结核菌真菌病毒原虫则均无抑制作用。氯霉素经过长期临床应用,各类细菌可不同程度地对其产生耐药性,但是耐药的程度则是因地因时而异。耐药性产生的主要机理是菌体内带有耐药遗传基因质粒介导产生了氯霉素乙酰转换酶,使氯霉素中丙二醇基因的3-羟位乙酰化,氯霉素因此不能与细菌核糖体的 50S亚基结合而失去活性。这种耐药遗传基因还可通过结合或移位等方式传递给同属或不同属的敏感菌使其变为耐药菌,不过,已获得耐药性的菌株,在停用药物一段时间后,其耐药性可以消失而重新变为敏感菌。

体内代谢

氯霉素在胃肠道吸收良好,口服后1~2小时在血中即可达最高浓度。药物在体内容易进入心包液、胸液、关节腔液、眼房水及脑脊液。眼局部滴用可使房水内药物达到有效抑菌浓度,故氯霉素常制成滴眼剂使用。正常脑脊液内的药物浓度可达血浓度的40~65%,当脑脊液有炎症时其浓度可与血药浓度近似。由于氯霉素的亲脂性强,脑组织中的浓度可达血药浓度的9倍,因此,氯霉素特别宜于治疗细菌性脑膜炎脑脓肿

氯霉素进入人体后90%以上在肝内与葡萄糖醛酸结合形成代谢产物,此代谢产物无毒亦无抗菌活性,主要由肾脏肾小管分泌排出,当肾功能不良时,此代谢物在体内含量将增加,但因其无毒故不必减小氯霉素用量。体内具有抗菌活性的部分约为10%,此游离氯霉素经肾小球滤过排出,其含量虽不甚高,但其浓度仍超过敏感细菌的所需治疗浓度,故可用于治疗泌尿等感染。当有肝功能不良时,体内的游离药物浓度可明显增高,产生毒副作用的可能性亦显著增大,故需严密监测血药浓度并及时减小剂量。氯霉素的半衰期为1~4.5小时(平均3小时),婴幼儿的半衰期较成年人长。蛋白结合率约为50~60%。氯霉素酯化物在体内水解不完全,个体间差异亦大,其血药浓度一般较氯霉素低。氯霉素琥珀酸酯肌注给药吸收不好,血药浓度仅达口服的一半,故不宜采用肌注给药。

毒副作用

主要有以下几类:①血液系统。再生障碍性贫血是最严重的一种,多在用药后2~8周发生,死亡率超过50%。表现为不可逆地全部血细胞减少,多因出血、感染等因素死亡。其发生与用药剂量无固定关系,发病机理尚不清,可能与遗传有关。另一种为中毒性骨髓抑制临床表现贫血或伴有白细胞血小板减少。其发生与用药剂量密切有关,当血药浓度超过 25μg/ml时容易产生此并发症,但停药后可恢复。其发病机理是骨髓细胞线粒体合成蛋白质的功能受到暂时抑制。②灰婴综合征早产儿新生儿接受大剂量氯霉素后引起的一种全身循环衰竭,表现腹胀呕吐皮肤苍白紫绀、循环及呼吸障碍,常在发病数小时后死亡。其发病机理是早产儿或新生儿的肝脏葡萄糖醛酸的结合能力不足和肾小球滤过氯霉素的能力低下,使体内的游离氯霉素浓度显著增高,直接抑制细胞线粒体的氧化磷酸化过程。③消化系统。常有轻微恶心、呕吐、腹泻纳差等。④神经系统。少数病人可出现视神经炎或伴有周围神经炎。极少病人有头痛抑郁精神障碍

临床用药

由于氯霉素可引起严重的毒副作用,故临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。应用时疗程避免过长,既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板,并每3~4天复查一次,若出现白细胞减少应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎,除非无其他药物替代而必须使用时方考虑,有条件时可进行血药浓度监测。

甲砜霉素与氯霉素是同一类抗生素,仅是氯霉素苯环上的硝基为一甲砜基所取代,其抗菌谱与氯霉素相似。甲砜霉素主要从肾脏排泄,尿中活性浓度较氯霉素高,故肾功能不良时需减小剂量。虽然也有血液系统毒性,但均为可逆性变化,不出现再生障碍性贫血。有的国家认为其疗效优于氯霉素,但中国认为疗效并不优于氯霉素。   

生化作用

氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基,而阻挠蛋白质的合成,属抑菌广谱抗生素。

细菌细胞的70S核糖体是合成蛋白质的主要细胞成分,它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转酰酶的作用,干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合,从而使新肽链的形成受阻,抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体线粒体的70S结合,因而也可抑制人体线粒体的蛋白合成,对人体产生毒性。因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的,故被认为是抑菌性抗生素,但在高药物浓度时对某些细菌亦可产生杀菌作用,对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。

氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用,且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强,对立克次体感染如斑疹伤寒也有效,但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素四环素抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制蛋白质合成。

各种细菌都能对氯霉素发生耐药性,其中以大肠杆菌痢疾杆菌变形杆菌等较为多见,伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢,可能是通过基因的逐步突变而产生的,但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性,获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶(acetyltransferase)使氯霉素灭活。  

作用机制

氯霉素自肠道上部吸收,一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可达到峰值(约10~13mg/L)。血浆t1/2平均为2.5小时,6~8小时后仍然维持有效血药浓度。氯霉素广泛分布于各组织和体液中,脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关。肌内注射吸收较慢,血浓度较低,仅为口服同剂量的50%~70%,但维持时间较长。注射用氯霉素为琥珀酸钠盐,水中溶解度大,在组织内水解产生氯霉素。

氯霉素在体内代谢大部分是与葡萄糖醛酸相结合,其原形药及代谢物迅速经尿排出,口服量5%~15%的有效原形药经肾小球过滤而排入尿中,并能达到有效抗菌浓度,可用于治疗泌尿系统感染肾功能不良者使用时应减量。  

药理性

为广谱抑菌剂。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内,主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基,抑制转肽酶,使肽链的增长受阻,抑制了肽链的形成,从而阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。

氯霉素一般对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。敏感菌有肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)及炭疽杆菌肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体钩端螺旋体立克次体也对本品敏感。本品对厌氧菌破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对绿脓杆菌结核杆菌病毒真菌等均无效。

细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性,主要产生乙酰转移酶。通过质粒传递而获得。某些细菌的一些菌株(绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌等)也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌体而耐药

不良反应

主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二:一为可逆的各类血细胞减少,其中粒细胞首先下降,这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现,应及时停药,可以恢复;二是不可逆的再生障碍性贫血,虽然少见,但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应,应避免滥用,应用时应勤查血象,氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。此外,少数患者可出现皮疹血管神经性水肿过敏反应,但都比较轻微。新生儿早产儿剂量过大可发生循环衰竭灰婴综合征),这是由于他们的肝发育不全,排泄能力差,使氯霉素的代谢、解毒过程受限制,导致药物在体内蓄积。因此,早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。

注意事项

包括有氯霉素、甲砜霉素及无味氯霉素等。氯霉素为广谱抗生素,由于其对血液系统的毒性较大,故已较少用。外用其滴眼剂防治眼部感染。注意:主要不良反应有粒细胞及血小板减少、再生障碍性贫血等。久用可致视神经炎共济失调及二重感染等。有时有消化道反应。新生儿可致灰婴综合症,故禁用。精神病人可致严重反应,故禁用。肌注易致严重反应。甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相似,且不会出现再生障碍性贫血。但是肾功能不良时需减小剂量。儿童可服用无味氯霉素。  

药物相互作用

配伍注意:本品注射剂,遇强碱性及强酸性溶液,易被破坏失效。

(1)大环内酯类和林可霉素类抗生素的抗菌作用机理与氯霉素相似,可替代或阻止氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合,故两者同用可发生拮抗而不宜联合应用。

(2)氯霉素是抑制细菌蛋白质合成的抑菌剂,对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作用。应避免两类药物同用。

(3)氯霉素能拮抗维生素B6,使机体对B6的需要量增加,亦能拮抗维生素B12的造血作用。

(4)氯霉素对肝脏微粒体药物代谢酶有抑制作用,能影响其他药物的药效,如显著延长动物的戊巴比妥钠麻醉时间等。

(5)本品与某些抑制骨髓的药物如秋水仙碱保泰松和青霉胺等同用,可增加毒性。  

应用注意

1.开始治疗前应检查血象(白细胞、分类及网织细胞计数),随后每48小时再查一次,治疗结束还要定期检查血象,一旦出现异常,应立即停药。

2.氯霉素治疗时,对用口服降血糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者,尤其是老年人,应分别检测血糖及凝血酶原时间,以防药效及毒性增强。

3.对肝肾功能不良,G-6PDH缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。

4.用药时间不宜过长,一般不超过二个月,能达到防止感染复发即可,避免重复疗程。  

化学合成

氯霉素化学名为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺,合成以对硝基苯乙酮为原料,溴化生成对硝基-α-溴代苯乙酮,与环六亚甲基四胺成盐后,以盐酸水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐,用醋酐乙酰化,再与甲醛缩合,羟甲基化得对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮,以异丙醇铝还原得(±)苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇,盐酸水解脱去乙酰基,以碱中和得(±)苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物),用诱导结晶法进行拆分,得D(-)-苏阿糖型氨基物,最后进行二氯酰化即得。

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