磷霉素

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磷霉素(Fosfomycin)是由Sreptomyces fradiae等多种链霉菌培养液中分离得的一种抗生素,现已由合成法制取,磷霉素为一种游离,药用品有磷霉素钙磷霉素钠两种。主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。 

目录

药理

药效学

磷霉素抑制细菌细胞壁的早期合成,其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似,故可竞争同一转移酶,使细菌细胞壁的合成受到阻抑而导致细菌死亡。本品作用于敏感菌后,电镜观察发现细菌形态有明显改变,中膈细胞壁增厚、弯曲和不规则,细胞壁变薄或消失。  

药动学

本品和血浆蛋白不结合,半减期为 1.5~2.0h,进入体内后组织分布广,以肾组织中浓度为最高,其次为心、肺、肝等组织,在胎儿循环、胆汁、乳汁、骨髓、脓液、脑、眼房水及支气管分泌物中也有相当浓度;本品也可透过血脑屏障炎症脑脊液浓度可达同时期血药浓度的 50%以上。口服本品后约各有 1/3自尿、粪中排泄,肌注或静注本品后 24h内 90% 由尿中排出。血液透析能清除 70%~80%的药物,故血透后宜加用 1次全量。

口服磷霉素钙后约 30~40%可自胃肠道吸收。正常人口服本品 0.5、1.0和2.0g后 2~4小时血药浓度达峰值,血药峰值分别为 3.5、5.3和 7.0μg/ml,其吸收不受食物的影响。每6小时口服磷霉素钙 0.5g,稳态血药浓度可达 6~8μg/ml。肌注磷霉素钠 1小时后血药浓度可达峰值,肌注0.5和1g,血药峰浓度分别为 17和 28μg/ml,每 6小时肌注1g的稳态血药浓度为 30~40μg/ml。静注磷霉素钠0.5和1g的血药峰浓度各为 28和46μg/ml,1小时后即下降 50%左右。每 6小时静注0.5g,其稳态血药浓度为36μg/ml。静滴4g,半小时内滴完,血药峰浓度可达 195μg/ml,24小时内静滴 12g,稳态血药浓度可达 60μg/ml左右。磷霉素分子量小,不与血浆蛋白结合,T1/2为 1.5~2小时,肾功能减退时略有延长,但对血药浓度无明显影响。磷霉素吸收后广泛分布于各组织和体液中,表观分布容积为22L/kg。组织中浓度以肾为最高,其次为心、肺、肝等。在胎儿循环、胆汁、乳汁、骨髓和脓液中的浓度分别为母血药浓度或血药浓度的 70~98%、20%、7%、7~28%和 l1%。本品也可透过血脑屏障进入脑脊液中,炎症时可达血药浓度的50%以上。磷霉素也可进入胸腹腔、支气管分泌物和眼房水中。口服磷霉素钙后约 l/3于24小时自尿中排出,l/3在 72小时内随粪便排出。静注或肌注磷霉素钠后 24小时内约 90%自尿中排泄。血液透析后约70~80%药物可被清除,术后需加用一全量。  

药理作用

本品抗菌谱广,对葡萄球菌属、大肠杆菌沙雷菌属和志贺菌属等均有较高抗菌活性,对绿脓杆菌变形杆菌属、产气杆菌肺炎杆菌、链球菌和部分厌氧菌也有一定抗菌作用,但均较青霉素类和头孢菌素类为差。细菌对本品和其他抗生素间不产生交叉耐药性

磷霉素的体内作用较体外作用为强。其作用机制为抑制细菌细胞壁的早期合成而导致细菌死亡。  

适应症

磷霉素钙口服适用于敏感菌(金葡菌、大肠杆菌、沙雷菌属、志贺菌属、绿脓杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌等)所致的皮肤软组织感染尿路感染和肠道感染(包括菌痢等)。磷霉素钠注射的适应证为敏感菌所致的呼吸道感染败血症腹膜炎脑膜炎骨髓炎等。剂量需较大,且常需与其他抗生素如β-内酰胺类或氨基糖苷类合用。磷霉素也可与万古霉素等合用,以治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染

口服磷霉素钙盐适用于敏感菌所致轻、中度感染,如皮肤软组织感染、尿路感染及肠道感染等。静脉给药可用于肺部感染、腹膜炎、败血症及骨髓炎等较重感染,严重病例宜与β内酰胺类或氨基糖甙类联合应用。  

用法用量

1.磷霉素钙口服成人每日 2- 4g(以磷霉素酸基计,下同);小儿每日按体重 50一 100mg/kg分 3- 4次服用。

2.磷霉素钠肌内注射成人每日 2- 8g;小儿每日按体重 50— 200mg/kg,分 3- 4次给药。

3.磷霉素钠静脉注射静脉滴注成人每日 4一 12g,严重感染可加至 16g;小儿每日按体重 100— 300mg/kg,分 3一 4次给药。  

制剂与规格

磷霉素钙胶囊(1) 0.25g(25万单位)(2) 0.5g(50万单位)

注射用磷霉素钠(1) 0.5g(50万单位)(2)1g/瓶(100万单位);4g/瓶。

磷霉素钙,口服,适于尿路及轻症感染,成人一日-4g,分-4次用;儿童一日-100mg/kg,分-4次服用.磷霉素钠,静注或静滴,用于中度及重度系统感染,成人一日-12g,重症一日g,儿童一日-300mg/kg,均分2-4次给药.  

用法及用量

磷霉素钙盐供口服,成人每日 2~4g,儿童每日 50~100mg/kg,分 2~4次服用。肌注局部疼痛较著。已基本不用。静脉给药用磷霉素钠盐,成人每日 8~16g,儿童每日 200~300mg/kg,临用前,以5%葡萄糖液或葡萄糖氯化钠液溶解、分 2~3次静滴。磷霉素的体外抗菌活性受培养基中葡萄糖和磷酸盐的影响而减弱,加入少量葡萄糖-6-磷酸盐(G-6-P)可增强其抗菌活性。静脉注射液的 pH在 7.6时本品较稳定。  

剂型与规格

磷霉素钙胶囊:0.125g/粒。磷霉素钠粉针剂:1g/瓶。  

禁用慎用

孕妇慎用。磷霉素钠的含钠量约为25%,心、肾功能不全高血压等患者慎用。  

给药说明

磷霉素在体外实验中对二磷酸腺昔(ADP)介导的血浆血小板凝聚有抑制作用,剂量加大时更强,但临床应用中尚未见因应用本品而引起出血的报道。

磷霉素钙胶囊供口服,因仅部分吸收且血药浓度较低,故只适用于轻症感染如尿路和肠道感染、皮肤感染等;

较大量采用时宜在疗程中测肝功能 1一 2次;

肌注磷霉素钠由于疼痛较剧,常需加用局麻剂,临床上一般不应用肌注给药。  

不良反应

约 10一 17%可发生不良反应,主要为轻度的胃肠道反应,如恶心、胃纳减退、中上腹不适、稀便或轻度腹泻等,一般不影响继续用药。偶可发生皮疹嗜酸粒细胞增多丙氨酸氨基转移酶升高等,未见肾、血液系统等的毒性反应。肌注磷霉素钠时局部疼痛较剧。

不良反应一般较轻.可引起胃肠道反应:恶心,呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻.过敏性皮疹.转氨酶升高.肌注局部疼痛,硬结.静脉用药可有血栓性静脉炎,心悸.

本品使用安全,有肝、肾功能减退者不需调整剂量。口服可能有恶心、纳减、中上腹不适或稀便、轻泻等轻度胃肠道反应,一般不影响治疗。偶发皮疹、嗜酸粒细胞增多或—过性转氨酶升高。临床应用3000多例,未发现肾脏或血液系统的毒性反应。

对于心、肾功能不全、高血压等患者慎用。本品毒性虽较轻,但仍可致皮疹、嗜酸细胞增多、血氨基转移酶升高等反应。口服可致胃肠道反应;肌注局部疼痛和硬结;静脉给药过快可致血栓性静脉炎、心悸等。  

相互作用

(1)磷霉素的体外抗菌活性易受培养基中葡萄糖和(或)磷酸盐的干扰而减弱,加入少量葡萄糖-6-磷酸盐(G-6-P)则可增强本品的作用。

(2)磷霉素与β-内酰胺类、氨基糖苷等抗生素合用常呈协同作用,并同时减少或延迟细菌耐药性的产生。严重感染时除应用较大剂量外,尚需与上述抗生素合用,用于金葡菌感染宜与红霉素利福平等合用(最好有体外联合药敏测定作为参考)。

本品与一些金属盐可生成不溶性沉淀,勿与钙、镁等盐相配伍。

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