磺胺类抗菌药物

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磺胺类抗菌药物(Sulfonamides, SAs)是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称,是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病化学治疗药物。磺胺药是现代医学中常用的一类抗菌药物,具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速,有的(如磺胺嘧啶,SD)能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。

磺胺类药物种类可达数千种,其中应用较广并具有一定疗效的就有几十种。

目录

历史沿革

磺胺早在 1908年就作为偶氮染料的中间体合成出来。1932年,德国科学家K.米奇合成了红色偶氮化合物百浪多息;1932~1935年,G.多马克发现它对实验动物的某些细菌性感染有良好的治疗作用。这一划时代的发现于1935年发表以后,轰动了全世界的医药界。1939年多马克因为百浪多息的开发而获得诺贝尔生理学和医学奖。不久,法国科学家的研究阐明了百浪多息的抑菌作用,乃是由于它在动物体内经过代谢而生成的磺胺所致。为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性,欧美各国的科学家对其结构进行了多方面的改造,合成了数以千计的磺胺化合物(据1945年统计,达5000多种),从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药,例如:百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞酰磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)。

青霉素和其他抗生素相继出现后,由于他们具有更高的抗菌作用,磺胺药的应用受到影响,但磺胺药具有性质稳定、易于组织生产、价格低廉、服用方便等优点,在抗菌药物中始终占有重要的地位。

1956年第一个每日只服一次的长效磺胺──磺胺甲氧嗪(3-磺胺-6-甲氧哒嗪)的出现,使磺胺药的应用有了新的发展。以后,又出现一些每日服二次的中效磺胺,如磺胺甲基异噁唑,即新诺明(SMZ),并阐明了磺胺嘧啶的中效性质。此外,还发现两个超长效品种:2-磺胺-3-甲氧吡嗪(可每2~3天服用一次),2-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶(每周服一次,故称周效磺胺)。60年代,发现了抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶(TMP),可增强磺胺药的抑菌作用达数倍至数十倍,并扩大抗菌范围,使磺胺药的医疗地位又得到了加强。现在临床上应用最广的有磺胺嘧啶双嘧啶(SD+TMP)、磺胺甲基异噁唑复方新诺明(SMZ+TMP)以及磺胺二甲嘧啶等产品。

此外,磺胺药临床应用中,发现有些品种具抑制碳酸酐酶的作用,有的则有降血糖副作用。经过系统的化合物合成与筛选,终于发展以双氢克尿噻为代表的磺胺类利尿药和以甲苯磺丁脲为代表的磺胺类口服降血糖药。

磺胺药结构

一类具有抑菌活性的化学合成药,为对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)的衍生物

磺胺药


式中R′一般为氢,个别产品为酞酰基或丁二酸单酰基;R″通常为杂环基,如噻唑、嘧啶吡嗪、哒嗪、噁唑和异噁唑等。磺胺药对细菌主要是抑制其繁殖,一般无杀菌作用。 

抑菌机理

磺胺药是抑菌药,它通过干扰细菌叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同,对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸,只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶,在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸,再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体,在嘌呤嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和对氨苯甲酸相似,因而可与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,障碍二氢叶酸的合成,从而影响核酸的生成,抑制细菌生长繁殖。

磺胺药分类

可分为三类:

1.全身感染磺胺 本类药物口服后均可吸收,但其血药浓度持续时间不同。按其t1/2可分为短效磺胺(t1/2约6小时)、中效磺胺(t1/2接近12小时)和长效磺胺(t1/2超过24小时)三类。目前临床上应用的主要是中效磺胺,常用磺胺甲噁唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)两种。其他均已少用。

2.肠道磺胺 本类磺胺口服后吸收甚少,主要在肠道中起制菌作用,有磺胺眯(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺息拉米,PSA)等。

3.外用磺胺 主要有磺胺醋酰钠(SA:SC-Na)、甲磺灭脓(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)等。  

性状

磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末,遇光易变质,色渐变深,大多数本类药物在水中溶解度极低,较易溶于稀碱,但形成钠盐后则易溶于水,其水溶液呈强碱性。 

抗药性

细菌与药物反复接触后,对药物的敏感性下降甚至消失。细菌对磺胺类药物易产生抗药性,尤其在用量或疗程不足时更易出现。产生抗药性的原因,可能是细菌改变代谢途径,如产生较多二氢叶酸合成酶,或能直接利用环境中的叶酸,肠道菌丛常通过R因子的转移而传播。当与抗菌增效剂合用时,可减少或延缓抗药性发生。细菌对各类磺胺药物之间有交叉抗药性,即细菌对某一磺胺药产生耐药后,对另一种磺胺药也无效。但与其他抗菌药间无交叉抗药现象。

吸收、分布、代谢、排泄

因磺胺药的作用是抑菌而不是杀菌,故要保证磺胺类药物的抗菌作用,必须在一段足够长的时间内维持有效的血药浓度

口服磺胺药主要在小肠吸收,血药浓度在4~6小时内达到高峰。药物吸收后分布于全身各组织中,以血、肝、肾含量最高。多数磺胺药能透入脑脊液中。药物吸收入血后有相当一部分与血浆蛋白结合,结合后的磺胺药暂时失去抗菌作用,不能透入到脑脊液中,不被肝代谢,不被肾排泄。但结合比较疏松,时有小量释放,故不影响药效。长效磺胺血浆蛋白结合率高,所以在体内维持时间长。磺胺药还能透入脑膜积液和其他积液,以及通过胎盘进入胎循环,故孕妇用磺胺治疗应慎重。

磺胺药主要在肝内代谢,部分与葡萄糖醛酸结合而失效,部分经过乙酰化形成乙酰化磺胺而失效。磺胺乙酰化后,溶解度降低,特别在酸性尿中溶解度更小,易在尿中析出结晶,而损害肾脏。各种磺胺药的乙酰化程度不同。

磺胺药(难吸收的除外)的主要排泄器官是肾脏。以原型和乙酰化磺胺以及少量葡萄糖醛酸结合物从尿中排出。部分自胆汁和肠排出,经肝肠循环再吸收。

毒性反应

难吸收的磺胺药物极少引起不良反应。易吸收的不良反应发生率约占 5%。①过敏反应。最常见为皮疹、药热。一般在用药后5~9天发生,特别多见于儿童。磺胺药之间有交叉过敏,因此当病人对某一磺胺药产生过敏后,换用其他磺胺药是不安全的。一旦发生过敏反应,应立即停药。长效类磺胺药由于与血浆蛋白结合率高,停药数天血中仍有药物存在,故危险性很大。②肾脏损害。由于乙酰化磺胺溶解度低,尤其在尿液偏酸时,易在肾小管中析出结晶,引起血尿尿痛尿闭等症状。为预防此毒性反应的发生,可采取下述措施来预防:加服碳酸氢盐或柠檬酸盐使尿液碱化,增加排出物的溶解度;大量饮水,增加尿量,也可降低排出物的浓度;老人和肾功能不良者应慎用。③造血系统的影响。磺胺药能抑制骨髓白细胞形成,引起白细胞减少症。偶见粒细胞缺乏,停药后可恢复。长期应用磺胺药治疗应检查血象。对先天缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶者可引起溶血性贫血。磺胺药可通过母体进入胎儿循环,与游离胆红素竞争血浆蛋白结合部位,使游离胆红素浓度升高,引起核黄疸。对孕妇、新生儿尤其早产儿不宜使用。④中枢神经系统胃肠道反应。多由于磺胺达到足量所致。   

各种磺胺药特点

用于全身性感染的磺胺药

口服易吸收的磺胺药,可用于治疗全身感染,根据血浆t1/2长短将药物分为三类:短效类(<10小时)、中效类(10~24小时)和长效类(>24小时)。短效和中效磺胺药抗菌力强,血中或其他体液中浓度高,临床最为常用;长效磺胺药抗菌力弱,血药浓度低,且过敏反应多见,许多国家已淘汰不用。

磺胺异恶唑(sulfafurazole,sulfisoxazole,SIZ)又名磺胺二甲异恶唑/磺胺异氧唑/净尿磺/菌得清,是短效磺胺药,血浆t1/2为5~7小时,乙酰化率较低。尿中浓度最高,可达1000~2000mg/L,适于治疗尿路感染。在尿中不易析出结晶。每日需服药4次,消化道反应多见。

磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)中效磺胺药,口服易吸收,给药后3~4小时,血药浓度达峰值,血浆t1/2为10~13小时。抗菌力强,血浆蛋白结合率最低约25%,易透过血脑屏障脑脊液浓度可达血浆浓度的40%~80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物,也适用于治疗尿路感染。但在尿中易析出结晶,需注意对肾的损害。

磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole,sinomin,SMZ)又名新诺明,是中效磺胺药,血浆t1/2为10~12小时。抗菌作用与SIZ相似。蛋白结合率较高(60%~80%),脑脊液浓度不及SD,尿中浓度虽低于SIZ但与SD接近,故也适用于治疗尿路感染。在酸性尿液中可析出结晶而损害肾,需注意碱化尿液。

磺胺对甲氧嘧啶(sulfamethoxydiazine,SMD)是长效磺胺药,血浆t1/2为30~40小时。抗菌力较弱。在体内维持时间较长,可每日服药一次。乙酰化率低,尿中溶解度高,不易析出结晶。

磺胺多辛(sulfadoxine,SDM′)又名周效磺胺;是长效磺胺药,血浆t1/2为150~200小时。在体内维持时间最长,可每3~7日服药一次。抗菌力较弱,适于轻症感染及预防链球菌感染,对疟疾等也有效。

用于肠道感染的磺胺药

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,salicylazosulfapyridine)口服吸收较少,对结缔组织有特殊的亲和力并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶而起抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗非特异性结肠炎,长期服用可防止发作。由于疗程长,易发生恶心呕吐皮疹及药热等反应。

外用磺胺药

磺胺嘧啶银(sulfadiazine silver)能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用,抗菌谱广,对绿脓杆菌抑制作用强大,尚有收敛作用,能促进创面的愈合,适用于二度或三度烧伤

磺胺米隆(sulfamylon,SML)又名甲磺灭脓,是对位氨甲基磺胺药物,因此其抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中,并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。

磺胺醋酰(sulfacetamide,SA)其钠盐水溶液(15%~30%)接近中性,局部应用几乎无刺激性,穿透力强。用于治疗沙眼结膜炎角膜炎等。

临床应用

全身感染性疾病:如败血症,应选用肠道易吸收的药物,如复方新诺明磺胺嘧啶等。肠道感染:如肠炎腹泻病,应选用肠道不易吸收的药物,如磺胺脒等。局部感染:如烧伤等,应选用外用磺胺药物。寄生虫感染,如球虫、住白细胞原虫感染,应用磺胺二甲嘧啶磺胺喹恶啉

1. 全身应用的磺胺类药:本类药物适用于大肠埃希菌等敏感肠杆菌科细菌引起的急性单纯性尿路感染;敏感流感嗜血杆菌肺炎链球菌和其他链球菌所致的中耳炎脑膜炎奈瑟球菌所致的脑膜炎。

复方磺胺甲噁唑可治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染,流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的急性中耳炎,大肠埃希菌等敏感株引起的反复发作性、复杂性尿路感染伤寒和其他沙门菌属感染,卡氏肺孢菌肺炎,以及星形奴卡菌病。复方磺胺嘧啶亦可作为脑膜炎奈瑟球菌脑膜炎的预防用药。磺胺林甲氧苄啶合用对间日疟及恶性疟原虫(包括对氯喹耐药者)有效。磺胺多辛乙胺嘧啶抗疟药联合可用于氯喹耐药虫株所致疟疾的治疗和预防。

磺胺类药不宜用于A组溶血性链球菌所致扁桃体炎咽炎以及立克次体病支原体感染的治疗。

2. 局部应用磺胺类药:磺胺嘧啶银主要用于预防或治疗Ⅱ、Ⅲ度烧伤继发创面细菌感染,如肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌金葡菌、肠球菌属等引起的创面感染。醋酸磺胺米隆适用于烧伤或大面积创伤后的铜绿假单胞菌感染磺胺醋酰钠则用于治疗结膜炎沙眼等。柳氮磺吡啶口服不易吸收,主要用于治疗溃疡性结肠炎

生产

磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺退热冰)为起始原料,经氯磺酸氯磺化(见磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯。对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺(SN)。磺胺与硝酸胍、纯碱熔融,处理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种,现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体。磺胺嘧啶和磺胺甲基异唑的生产方法不同。①磺胺嘧啶:在N,N′- 二甲基甲酰胺中,依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应,所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应,即得磺胺嘧啶钠盐,再经酸析和精制便得成品。②磺胺甲基异唑:草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯,与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异唑-3-甲酸乙酯。经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解,便得 3-氨基-5-甲基异唑。后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合,便得乙酰化物,最后经碱液水解、酸析和精制便得成品。 

主要磺胺类药物

名称 外文名 缩写
磺胺甲氧基哒嗪 Sulfamethoxypyridazine SMP
柳氮磺吡啶 Sulfasalazine SASP
磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD
磺胺间二甲氧嘧啶 Sulfadimethoxine SDM
磺胺邻二甲氧嘧啶 Sulfadoxine SDM′
磺胺嘧啶钠 Sulfadiazine Sodium SD-Na
磺胺异恶唑 Sulfafurazole SIZ
磺胺二甲基嘧啶 Sulfadimidine SM2
磺胺二甲异嘧啶 Sulfisomidine SM2′
磺胺二甲基嘧啶钠 Sulfamethazine Sodium SM2-Na
磺胺对甲氧嘧啶 Sulfamethoxydiazine;Sulfaneter SMD
磺胺间甲氧嘧啶 Sulfamonomethoxine SMM
磺胺甲氧哒嗪 Sulfamethoxypyridazine SMP
磺胺甲氧哒嗪钠 Sulfamethoxypyridazine Sodium SMP-Na
磺胺甲氧吡嗪 Sulfamethoxypyrazine SMPZ
磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazole SMZ
磺胺氯哒嗪 Sulfachlorpyridazine SPD
磺胺氯达嗪钠 Sulfachlorpyridazine Sodium SPDZ
磺胺苯吡唑 Sulfaphenazole SPP
磺胺氯吡嗪钠 Sulfachloropyrazine Sodium SPZ
磺胺喹恶啉 Sulfaquinoxaline SQ
磺胺喹恶啉钠 Sulfaquinoxaline Sodium SQ-Na
磺胺噻唑 Sulfathiazole ST

磺胺类药使用原则

在日常生活中,许多疾病是由于感染了致病细菌才引起的。磺胺药物以其抗菌谱广,使用方便,性质稳定,价格低廉,在临床治疗方面占据着十分重要的地位。

但是,这类药物的不良反应还是比较多的。它可能导致过敏反应,使患者出现药物热皮疹,严重者可发生多形性红斑剥脱性皮炎等。还可能使患者出现骨髓抑制血小板减少白细胞下降,导致血红蛋白尿溶血性贫血再生障碍性贫血,严重者可致死;另外,还可能导致患者肝脏肾脏损害;以及恶心呕吐消化道不适症状。少数患者用药后会出现头晕头痛乏力,萎靡和失眠等精神症状。因此,建议在应用磺胺药物时应当注意以下的一些7条原则:

1、必须严格掌握用药的适应症禁忌症,有磺胺药物过敏者,巨幼细胞贫血患者应禁止使用。孕妇,哺乳期妇女应当避免使用。不足2个月的婴儿也属于绝对禁用范围。老年患者应当避免使用,如确有指征,则须权衡利弊后应用;

2、使用磺胺药物首剂应加倍,以达到迅速抑菌的目的,然后使用维持量(即正常量),待症状消失后,最后给予2—3次最小量。以保持较长时间的药效,防止细菌反弹。用药期间切记不可任意加大用药剂量,增加用药次数或延长疗程,以防药物蓄积中毒

3、用药期间,还应当严密监测患者的血像和尿液情况;定期检查肝、肾功能;必要时可测定患者的血药浓度,避免药物不良反应的发生。并且叮嘱患者多喝水,保持高尿流量,服用磺胺药物一周以上者,应定期检查尿液,以减少结晶尿发生的可能性,必要时可服碳酸氢钠碱化尿液;

4、磺胺药物可抑制B族维生素在肠内的合成,所以,使用磺胺药物一周以上者,应当同时给予维生素B以预防其缺乏;

5、由于磺胺药物可使少数病人出现头晕、头痛、乏力、萎靡和失眠等精神症状,因此,在用药期间,不应从事高空作业和驾驶;

6、磺胺药链球菌之类的细菌虽然有很好的疗效,可是对另外一些细菌却又无能为力。而且,一些原来能够制服的细菌过了一段时间以后很快就会产生耐药性,一旦耐药性产生,所有的磺胺药都会失效,这时要迅速更换使用其它抗菌药物

7、磺胺药也常与抗生素配伍应用。严重的全身感染应首选抗生素,磺胺药只能作为次选药;磺胺药特别是复方增效磺胺制剂,不能与多种药物如青霉素四环素类、碳酸氢钠、氯化钙氯丙嗪维生素C维生素B1、复方氯化钠溶液等配伍,须单独使用。

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