抗菌药物的副作用及其防治

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抗菌药物应用后的副作用有毒性反应、过敏反应二重感染等。

(一)毒性反应 是抗菌药物应用过程中最为常见的反应,主要表现在神经系统造血系统肾脏肝脏胃肠道和局部等方面:

1.神经系统 抗菌药物对神经系统的影响可表现为多方面,可引起中枢神经系统周围神经的损害,有神经症状、亦有精神病样发作。

对中枢神经的影响:青霉素类全身应用时如剂量过大、浓度过高或注射速度过快时,药物对大脑皮层可产生直接刺激而引起癫痫样发作、甚至死亡。鞘内注射任何抗菌药物均可引起一些反应如头痛、背和下肢痛、颈项强直发热等反应,严重者甚至发生抽搐昏迷。如注入剂量为常用量,此类反应一般可于1至数小时内消失,如剂量过大则可发生下肢软弱、尿潴留、大小便失禁和惊厥等较严重反应。

第八对脑神经损害:是氨基糖重要副作用之一,各种氯基糖甙类抗生素均可能引起耳蜗前庭损害或二者兼而有之。前庭功能损害主要表现为平衡失调、眩晕恶心呕吐眼球震颤等,常有暂时性;而听力减退后则尚缺少有效措施助其恢复。据调查在聋哑学校中,因药物致聋者在50年代<3%,至70年代增至28~35%。调查聋哑人1742个,其中先天性耳聋者366人(22%),23人的母亲孕期或哺乳期应用过耳毒性抗生素;后先性耳聋者1376个(78%)其中511人(37%)系由于耳毒性抗生素所引起。故对老年及小儿患者、肾功能不全以及属高敏体质者,氨基糖甙类抗生素应慎用。有条件时宜进行电测听及前庭功能监测。

对周围神经的影响:多粘菌素类及基糖甙类注射后可引起口唇及手足麻木,严重者伴发头晕、舌颤等。氯霉素长期口服或滴眼可引起视神经炎,可同时伴有多发性神经炎、口服大剂量B族维生素可使症状减轻。

神经肌肉接头阻滞:氨基糖甙类、多粘菌素类等胸腹腔内放入较大剂量、或大剂量静注,可发生呼吸抑制和四肢软弱无力,严重者可因呼吸肌麻痹而致呼吸骤停,老年、重症肌无力、肾功能不全以及同时应用乙醚等麻醉剂者尤易发生。应用新斯的明(肌注或静注0.25-1.0mg)对氨基糖甙类引致者可望有效。

精神症状:青霉素G、氯霉素、链霉素等偶可引起精神症状,表现为短暂的精神失常、濒危感、幼视、幼听、忧郁、狂躁、猜疑、失眠、夸大或癔病样发作等。磺胺药偶亦可臻精神失常。一般不经任何治疗即可于短期内恢复正常。

其它:氨基糖甙类静滴或肌注后尚有发生肌痉挛,累及面、咀嚼肌、胸腹肌、指趾等,经予以氢化可地松、钙剂、苯巴毕妥等治疗后缓解。含氟喹诺酮类可引起头晕、头痛、忧郁等。

2.造血系统 氯霉素对造血系统的毒性最为常见,可引起红细胞生成抑制所致的贫血再生障碍性贫血溶血性贫血兼有毒性作用及过敏因素。当氯霉素的血浓度>35μg/ml时即可使红细胞生成抑制;氯霉素和头孢菌素类亦偶可引起溶血性贫血。大剂量青霉素类应用时偶可致凝血机制异常;头孢羟唑头孢哌酮及羟羧氧酰胺菌素等引起血反应已屡见报道。利福定偶可引起严重骨髓抑制

采用以上药物,特别是氯霉素时宜定期作血常规检查,产按需要查网织红细胞骨髓涂片、血肖铁和饱和铁等,有比较显著的异常(白细胞自正常减至3~4×109/L、血小板减少40%以上等)时应及时停药。

3.肾脏药物通过肾小管分泌排泄,或药物与水分起被重吸收,故肾小管细胞内药物浓度远较其他器官者高;肾脏本身血管丰富,因此药物含量高。抗菌药物中,氨基糖甙类、头孢噻啶、多粘菌素类、万古霉素两性霉素B等均对肾脏有一定毒性,主要表现为肾小管退行性变、以近曲小管受损较著,可引起坏死,钾的排出量显著增多;肾小球滤过率每有减少。磺胺药中溶解度较低者如SD、SMZ等应用后有时可引起结晶尿血尿,应用较大量SD、SMZ时宜同服等量碳酸氢钠。氨基糖甙类与肾组织有特殊的亲和力,肾皮质浓度远远高于血浓度(10~50倍)、肾毒性与药物积聚量成正比。庆大霉素等应用较滥,发生肾毒反应的机会也较多,与头孢噻啶等(第一人代头孢菌素)合用时更易发生。利福平偶有引起血尿的报告。

肾损害大多可逆,停药后可望迅速恢复。

4.肝脏抗菌药物可通过对肝脏的直接毒性作用或过敏反应而造成肝损害,或二者兼而有之。病变可呈胆汁淤积性或细胞变性、坏死。临床上主要表现为肝肿大、黄疸肝功能异常如血谷丙转氨酶升高等。四环素静脉注射量较大或长期口服可引起肝细胞脂肪变性,在孕妇、长期口服避孕药、肝功能原有减退及血浆蛋白低下者中尤易发生。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸。氯霉素在肝内经葡萄醛酸结合而解毒,肝功能不全时,氯霉素解毒减少,可在体内积蓄而影响造血功能。利福平可与胆红素竞争结合部位,使游离胆红素增多而导致高胆红素血症。严重肝病林可霉素与氯林可霉素的排泄减慢,在体内蓄积而使碱性磷酸酶谷丙转氨酶增高。其他如半合成青霉素及头孢菌素偶可引起一过性转氨酶升高

5.胃肠道多种抗菌药物口服后可致恶心、呕吐、腹泻食欲减退等,主要由于药物的直接化学性刺激所致,但也可能是肠道菌群失调的后果。采用林可霉素、氯林可霉素、广谱青霉素、头孢菌素、甚至大环内酯类及氨基糖甙类均偶可导致难辨梭状芽胞杆菌及其毒素所引起的伪膜性肠炎。老年、有原发病者尤易发生,停用有关芭物并予万古霉素口服后大多迅速恢复。

6.局部反应抗菌药物肌注、静注或静滴时可引起局部疼痛、血栓性静脉炎等,可按具体情况加用局部麻醉剂、肾上腺皮质激素肝素等,或稀释注射液、减慢滴速。

7.其他 两性霉素B静脉注速度地快偶可引起心室颤动而致死;万古霉素静滴、克毒唑口服后偶亦有发生心室颤动、室速而致心脏骤停的报道。四环素类、氯霉素等长期口服可导致维生素B、K等缺乏症。新生儿早产儿应用较大剂量氯霉素后可因血中药物浓度急剧增高而引起急性心血管衰竭,即所谓“灰婴综合证”。四环素可沉积在骨及牙釉质中,使乳齿色素沉着、染成棕黄色、25周以上孕妇服用四环素后,也可使药物沉积于新生儿乳齿中,导致牙牙釉质发育不全,易患龋齿,变质的四环素服用后可产生Fanconi综合征(临床上表现为恶心、呕吐、蛋白、糖尿和氨基酸尿,产生肾小管性酸中毒)。应用青霉素治疗梅毒钩端螺旋体病,四环素治疗急性布氏杆菌病时有引起赫氏反应的可能,与病原菌死亡时释出大量毒素有关。

(二)过敏反应 抗菌药物应用后的过敏性反应较多见,一般可分为过敏性休克血清病型反应、药物热皮疹血管神经性水肿等。抗生素和磺胺药等虽非蛋白质,但其本身或其衍生物可与体内外蛋白质结合而成为全抗原,从而使体内产生相应抗体

1.过敏性休克 大多发生于肌注青霉素G后,青霉素皮试也引起。一般呈闪电样发作,半数发生于给药5分钟以内,半小时以后发生者仅占10%,个别例子则可发生于连续用药的过程中。临床表现很不一致。一般有由喉头、气管支气管痉挛水肿引起的呼吸道阻塞,以及微循环障碍、中枢神经系统缺氧、皮疹等。除青霉素外,链霉素、庆大霉素、磺胺药、四环素、红霉素、万古霉素等也偶可引起过敏性休克。

2.血清病样反应 多见于应用长效青霉素制剂后,一般在用药后11~12天内发生,过去曾用过青霉素者则可缩短至3~5天。其症状与血清病基本相似,有发热、尖节痛、荨麻疹淋巴结肿大腹痛蛋白尿嗜酸粒细胞增多等,有时伴有血管神经性水肿。

3.药疹 几乎所有抗菌药物均有可能引起皮疹,但以青霉素、链霉素、磺胺药为多见。皮前途为多形性、严重渗出性多形红斑(Steven—Johnosn syndrome)、大疱表皮松懈萎缩皮炎等最为严重。

4.药物热 常发生于用药1~25天左右,一般在10天以内,严重皮疹或皮炎大多伴有高热。多种抗菌药物可有此反应,如青霉素G、半合成青霉素、链霉素、庆大霉素、头孢菌素、两性霉素B等。大多呈弛张型或稽留型热,停药1~2天体温即降至正常。常与药疹同时出现或单独出现。两性霉素B发热乃药物性所引起。

5.血管神经性水肿亦为常见的过敏反应,多数为青霉素G引起,但也可发生于应用磺胺药、四环素类、氯霉素等的过程中;其后果一般并不严重,但累及呼吸道和脑部时也有危及生命的可能。

6.其他感光反应可发生于四环素过程中;青霉素和四环素类有诱发系统性红斑狼疮的可能;青霉素类尚可导致间质性肾炎过敏性肺炎、过敏性心肌缺血等。

详细询问病史极为重要,病史中应包括往用药后反应情况、个人及家属的过敏性疾病等,应用青霉素G等后曾发生过敏反应(包括皮肤搔痒、胸闷等)者,不宜再次选用青霉素、即使皮肤试验也不可轻易进行。对磺胺药过敏者不宜再各种磺胺药。应发给药物过敏卡,并在病史卡上显明处注明患者对青霉素G、磺胺药或其他药物过敏。

过敏反应不严重者停药后迅速消失,无需特殊处理,反应严重除立即停药外,并按需要给予肾上腺素(抢救过敏休克的主要措施)、补充血容量,以及采用肾上皮质激素、抗组织胺药物、血管活性药物、葡萄糖酸钙等,必要时作气管切开及给氧。

(三)二重感染亦称菌群交替症。正常情况下,人体内菌群相互拮抗制约下处于平衡状态。长期应用广谱抗菌药物后,敏感细菌被抑制而未被抑制者乘机繁殖,在机体防御机能低下时可引起二重感染。年老、体弱,有严重慢性病血液病患者、长期应用肾上腺皮质激素或抗代谢药物者更易发生二重感染。病原菌主要为金葡菌肠杆菌科及绿脓杆菌真菌厌氧菌,此类病原菌常高度耐药而不易控制。主要临床表现为肺部感染消化道感染(如鹅口疮、食道炎、肠炎等),尿路感染败血症。二重感染一般出现于用药后20天以内,其发生率约为2~3%。

为防止二重感染,在治疗过程中,应经常注意检查口腔粘膜和定期送咽拭、痰、尿粪便标本,作细菌和真菌检查,如有阳性发现宜及早采取相应措施。

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