替考拉宁

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替考拉宁(Teicoplanin)为与万古霉素类似的新糖肽类抗生素,其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似。对金葡菌的作用比万古霉素更强,不良反应更少。本品对革兰阳性菌如葡萄球菌链球菌、肠球菌和大多厌氧性阳性菌敏感。临床主要用于金葡菌及链球菌属等敏感菌所致的严重感染,如心内膜炎骨髓炎败血症呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等的感染。临床用主要是注射用替考拉宁赛诺菲安万特公司生产(商品名为他格适),中国内也有仿制药。 

目录

药理毒理

本品的活性成份是替考拉宁,一种新型糖肽类抗生素。本品抑制细胞璧合成的途径与万古霉素一样,干扰肽聚糖中新的部分的合成过程。本品通过肽聚糖亚单位中的氨基酸-D-丙氨酰-D-丙氨酸部分结分结合而起效应,这种结合将正常可被细菌细胞的延长和交叉一桥酸识别的部位“隐藏”起来。这种结合抑制两个方面:形成细胞壁链的亚单位的生长或延长,将新建连接到细胞壁的最终穿越一桥步骤。因此,细胞壁的整合和牢固遭到损坏,细胞生长停止,细胞最后死亡。  

抗菌谱

本品对厌氧的及需氧的革兰阳性菌均有抗菌活性。敏感菌有金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌(包括对甲氧西林敏感及耐药菌),链球菌,肠球菌,单核细胞增多性李司特菌,细球菌,JK组棒状杆菌和革兰阳性厌氧菌,后者包括难辨梭状芽孢杆菌消化球菌。其活性谱范围同万古霉素相似。由于替考拉宁独特的作用机制,很少出现耐替考拉宁的菌株。所以对青霉素类及头孢菌素类,大环内酯类,四环素氯霉素氨基糖苷类利福平耐药的革兰阳性菌,仍对替考拉宁敏感。  

药代动力学

1、吸收:替考拉宁在口服时是不会被吸收的。在肌注后的生物利用度为94%。

2、分布(血清浓度):对人静注后其血清浓度显示出两相的分布(一相快速的分布紧接着是一相较慢的分布),其半衰期分别为了0.3和3小时左右。该相分布跟随一个缓慢的排泄,其半衰期为70~100小时。单剂量:给予健康者每12小时400mg30分钟静注,连续5天后,第一次和第二次静注后的血清残留浓度平均分别为5.6±0.7mg和9.4±1.5mg/l。继续静注后的第12个小时的血清浓度均超过10mg/l。给予中性粒细胞减少的患者第一次的治疗是每12个小时静注400mg;第二次静注后24小时后的残留浓度为10.8±5.7mg/l。给予健康者6次肌注,每次mg,首三次肌注间隔12小时,随后三次为每24小时一次,最后一次肌注后的24小时,其残留浓度为6.1mg/l。

3、血清蛋白结合:与白蛋白的结合为90~95%。组织扩散:在稳态期时,明显的分布量变化为0.6至1.21/kg。注射放射标记替考拉宁后,分布很迅速地在组织(尤其是皮肤和骨)起作用。随后在肾、支气管、肺和肾上腺达到很高的浓度。替考拉宁似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性。替考拉宁不进入红细胞脑脊液和脂肪。单剂量给予人400静注后,其组织浓度为:松质骨:注射0.5和24小时后的浓度分别为10.8μg/g和7.1μg/g。

4、密质骨:注射0.5和24小时后的浓度分别为6.1μg/g和4.9μg/g。

5、发炎滑液:注射6处24小时后的浓度分别为4和1.4mg/l。

6、肺组织:注射30和60分种后的浓度分别为7.9和4.5μg/g。

7、胸膜液:注射6小时后达到高峰,其平均浓度为2.8mg/l。

8、腹膜液:注射的一个小时后浓度就达到27.9mg/l。

9、生物转化:无任何替考拉宁代谢产物被鉴别出来。超过80%所给予的量在16天内原型从尿液中排出。

10、排出:-肾功能正常的患者:几乎全部所给予的替考拉宁量原型从尿液中排出。最终排除半衰期为70至100小时。

11、肾功能不全的患者:替考拉宁的排除要比肾功能正常的患者慢。它存在着一个最终排除半衰期和肌酐清除率的相关性

12、老

替考拉宁

年人:替考拉宁排除的改变只不过是和年龄相关的肾功能衰退的一种反映。  

适应症

本品可用于治疗各种严重的革兰阳性菌感染,包括不能用青霉素类和头孢菌素类其他抗生素者。本品可用于不能用青霉素类及头孢菌素类抗生素治疗或用上述抗生素治疗失败的严生葡萄球菌感染,或对其他抗生素耐药的葡萄球菌感染。已证明替考拉宁对下列感染有效:皮肤和软组织感染泌尿道感染呼吸道感染,骨和关节感染,败血症,心内膜炎及持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎。在矫形手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时,本品也可作预防用。  

不良反应

不良反应一般轻微且短暂,很少需要中断治疗,严重不良反应罕见,已报道主要有以下不良反应:

1、局部反应:红斑、局部疼痛、血栓性静脉炎,可能会引起肌肉注射部分脓肿

2、变态反应皮疹瘙痒发热、僵直、支气管痉挛过敏反应过敏性休克荨麻疹血管神经性水肿,极少报告发生剥脱性皮炎中毒性表皮溶解坏死多形性红斑

替考拉宁

、包括Stevents-johnson综合症

3、另外,罕有报道在先前无替考拉宁暴露史者输注时可发生输液相关事件,如红斑或上身潮红。这类事件在降低输液速率和/或降低胃肠道症状恶心呕吐腹泻.血液学:觉可逆的粒细胞缺乏、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少嗜酸粒细胞增多

4、肝功能:血清转氨酶和/或血清碱性磷酸酶增高。

5、肾功能:血清肌酐升高,肾衰

6、中枢神经系统头晕头痛心室内注射时癫痫发作.听觉前庭功能:听力丧失,耳鸣和前庭功能紊乱。

7、其他:二重感染(不敏感菌生长过度)。  

禁忌

对替考拉宁有过敏史者不可能使用本品。  

注意事项

他格适与万古霉素可能有交叉过敏反应,故对万古霉素过敏者慎用。但用万古霉素曾发生“红人综合征

替考拉宁

”者非本品禁忌征。以前曾报告过用替考拉宁引起血小板减少,特别是那些投区高于常用药量者建议治疗期间进行血液检查两次,并进行肝功能和肾功能的检测。曾有替考拉宁关于听力、血液学、肝和肾毒性方面的报告。应当对听力、血液学、肝和肾功能进行检测,特别是肾功能不全,接受长期治疗的,以及用本品期间同时和相继使用可能有听神经毒性和/或肾毒性的其他药物,如氨基糖苷类,多粘菌素,二性霉素B,环孢菌素顺铂呋塞米依他尼酸

上述药物与本品联合应用时,并未证实有协同毒性。肾功能受损者应调整剂量(参见剂量)。使用替考拉宁,特别是长期使用,在与其他抗生素联合使用时,可能会导致不敏感菌的过度生长,再生考虑患者病怀的需要是很必要的。如果在治疗期间发生二重感染,应进行适当的调整。  

妇女用药

孕妇和哺乳期妇女用药,虽然动物生殖实验并未显示本品有致畸作用。除非医生认为虽有危险仍非用不可,本品不应用于已确证妊娠或可能妊娠的妇女。目前尚无资料证实本品由乳法排出或进入胎盘。  

儿童用药

2月以上儿童革兰阳性菌感染可用替考拉宁治疗。  

老年用药

除非有肾损害,否则老年患者无需调整剂量,参见用法用量。  

G+菌感染治疗

替考拉宁为游动放线菌属发酵产生的一种糖肽类抗生素,对革兰氏阳性(G+)菌包括需氧菌和厌氧菌有良好的抗菌活性。基本化学结构与万古霉素相似,但其亲脂性强,易于渗入组织和细胞,通过阻碍胞壁的生物合成而导致细菌死亡。该药的天然抗菌谱为需氧和厌氧G+菌,尤其对甲氧西林耐药的金葡球菌(MRSA)和肠球菌有强大的抗菌活性。由于蛋白结合率高,半衰期长,替考拉宁可每日1次经静脉或肌注给药,具有使用方便、不良反应少的特点。研究报道,单独使用替考拉宁200~400毫克,每天1次,治疗金葡球菌和肠球菌所致的下呼吸道感染,有效率为91%~93%,疗效与万古霉素相当。而还有研究报道,替考拉宁对菌血症和葡萄球菌心内膜炎也显示出优越的临床疗效,尤其对肠球菌杀菌活性高,疗效也更好,且念珠菌二重感染率较对照组低。

替考拉宁的不良反应主要有肝脏转氨酶升高、皮疹、粒细胞减少和胃肠道反应,耳、肾毒性少见。虽然,糖肽类抗生素一直是治疗G+菌感染的有效药物,但近年来糖肽类中敏金葡球菌(GISA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(DRSP)等感染有增多的趋势,因此需替代用药或联合用药才能更有效地控制GISA、VRE和DRSP的感染。但联合用药中不良反应增加是其主要缺点,尤其是肾毒性和神经毒性增多。在与氨基糖苷类药物合用时,替考拉宁比其他糖肽类抗生素对肾功能的影响要小得多,且很少引起糖肽类抗生素所致的过敏反应“红人综合征”。

中山大学附属第三医院张天托等评价了替考拉宁治疗G+菌感染的疗效和安全性,采用随机对照及开放试验,以万古霉素为对照。完成病例60例,其中试验组30例,替考拉宁0.2~0.4克,每日1次,静脉滴注;对照组30例,万古霉素0.5克,每日3次,静脉滴注。疗程均为7~14天。结果,试验组痊愈率、有效率、细菌清除率分别为50%、80%和83.3%,对照组分别为46.7%、76.7%和76.7%,两组差异无显著性。不良反应发生率分别为10%和13.3%,两组差异无显著性。由此认为,替考拉宁治疗G+菌感染安全有效。

近年来,由于G+菌引起的感染性疾病有明显上升的趋势,而G+菌日趋严重的耐药性已引起临床上广泛的重视,如MRSA在对甲氧西林产生耐药性的同时伴随着对几乎所有抗生素都有不同程度的耐药,使治疗困难,死亡率增高。糖肽类抗生素对革兰氏阳性菌有良好的抗菌活性,因此,对中、重度G+菌感染性疾病选用替考拉宁进行治疗,值得应用推广。

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参考文献

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