氨基糖苷类抗生素

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氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素(Aminogly cosides)(氨基苷类抗生素)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类,还有阿米卡星半合成氨基糖苷类。

虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药,但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用,属静止期杀菌药。

氨基糖苷类抗生素临床上主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染,上世纪60年代到70年代曾经被广泛使用,近年来受到多种头孢类抗生素喹诺酮类抗生素药物在临床广泛应用的影响,同时由于其有比较严重的耳毒性肾毒性,应用受到一些限制。但是因为氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌肺炎杆菌大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌抗生素后效应较长,仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染,如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤创伤骨关节感染等。  

目录

药理作用

氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用,属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点:

1.杀菌作用呈浓度依赖性。

2.仅对需氧菌有效,尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌作用强。

3.具有明显的抗生素后效应。

4.具有初次接触效应。

5.在碱性环境中抗菌活性增强。  

发展历史

人类历史上第一个氨基糖苷类抗生素是1940年发现的链霉素,这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得,主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题,且会损害第八对脑神经造成耳聋,对链霉素的结构改造一直以来都是研究的课题,但始终没有成功的案例。

1957年,人们从卡那霉素链霉菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那霉素,用于治疗革兰氏阴性感染,为了解决卡那霉素耐药菌株的问题,人们在卡那霉素的基础上进行结构改造,开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。

1963年,人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素,这是一种氨基糖苷类物质的混合物,有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性,应用比较广泛。

1970年代,人们又从链霉菌中提取出了新霉素核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素,这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高,但是耳毒性和肾毒性却大大降低,比较早的氨基糖苷类药物更加安全。  

作用机理与特点

氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成,作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。研究表明:此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程,妨碍初始复合物的合成,诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放,从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的,包括需氧条件下的主动转动系统,故此类药物对厌氧菌无作用。  

体内过程

1.吸收 极性较大,口服很难吸收,仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射,吸收迅速而完全。

2.分布 血浆蛋白结合率均较低。在大多数组织中浓度都较低,脑脊液中浓度不到1%,即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质内耳内、外淋巴液中浓度较高,这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。

3.消除 主要以原形经肾小球滤过排泄,t1/2约为2~3 h,肾衰竭患者可延长20~30倍以上,从而导致药物蓄积中毒。  

临床应用

氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用,但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长,所以,仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染,如脑膜炎呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道烧伤创伤及骨关节感染等。

对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染,单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳,此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药,如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。  

不良反应

耳毒性

耳毒性包括前庭功能障碍耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为头昏、视力减退眼球震颤眩晕恶心呕吐共济失调,其发生率依次为neomycin> kanamycin> streptomycin> gentamicin、amikacin、tobramycin>netilmicin。耳蜗听神经损伤表现为耳鸣听力减退和永久性耳聋,其发生率依次为neomycin> kanamycin> amikacin> gentamicin> tobramycin >streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关,可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用,引起细胞膜上Na+,K+-ATP酶功能障碍,造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药顺铂(cisplatin)等其他有耳毒性的药物合用。  

肾毒性

氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄,并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质,故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀,重则产生肾小管急性坏死,但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等,严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高,这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。各种氨基糖苷类抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其对肾小管的损伤能力,其发生率依次为neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。  

神经肌肉阻断

最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后,也偶见于肌内或静脉注射后。其原因可能是药物与Ca2+络合,使体液内的Ca2+含量降低,或与Ca2+竞争,抑制神经末梢Ach的释放,并降低突触后膜对Ach敏感性,造成神经肌肉接头传递阻断,引起呼吸肌麻痹,可致呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生,服用葡萄酸钙和neostigmine能翻转这种阻断。不同氨基糖苷类抗生素引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为neomycin> streptomycin>amikacin或kanamycin >gentamicin> tobramycin。  

变态反应

少见皮疹发热血管神经性水肿剥脱性皮炎等。也可引起过敏性休克,尤其是streptomycin,应特别注意,一旦发生,应静注adrenaline等抢救。  

主要氨基糖苷类抗生素特点及应用

链霉素(streptomycin)

抗菌谱广,它具有强大的抗结核分支杆菌活性。对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用。目前临床主要用于:①与四环素联合,是鼠疫的首选药;②单独用于兔热病,效果良好;③与四环素联合,可用于布氏杆菌病治疗;④与青霉素合用,治疗草绿色链球菌、肠球菌引起的感染性心内膜炎,⑤与氨苄西林合用,作为预防呼吸、胃肠及泌尿系统术后敏感细菌感染;⑥与异烟肼利福平联合,用于结核病的初治阶段,延缓耐药性的发生。

链霉素治疗时常可出现前庭功能损害,少数患者可出现迟发性或进行性听神经损害,听力下降甚至永久性耳聋。还可发生过敏性休克,通常于注射后10 min内突然出现,发生率虽较青霉素少,但死亡率却很高。因此,注射前应作皮试,阴性者才能用药。对肾脏的毒性虽为氨基苷类中最轻者,但肾功能不全者仍应慎用。

庆大霉素(gentamicin)

庆大霉素对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌作用,是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药,在氨基苷类中为首选药,主要用于:①与广谱半合成青霉素类或头孢菌素类抗生素联合用于治疗严重革兰阴性杆菌感染,或病因未明的革兰阴性杆菌混合感染;②与羧苄西林合用,用于铜绿假单胞菌所致的严重感染,但两药不可同时混合滴注,因后者可使庆大霉素的活力降低;③与青霉素或氨苄西林或其他β-内酰胺类抗生素联合治疗肠球菌或革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致的心内膜炎;④与甲硝唑氯霉素联合用于盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染治疗;⑤用于尿路、人工心瓣膜手术前的预防术后感染;⑥用于眼科皮肤科耳鼻喉科外科局部感染,但因可致光敏感反应,大面积应用易致吸收毒性,故少作局部应用。⑦口服可用于肠道感染或肠道术前准备

不良反应有前庭神经功能损害,但较链霉素少见,对肾脏毒性则较多见。

妥布霉素(tobramycin)

抗菌作用与庆大霉素相似,但铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强2-5倍,而且对庆大霉素耐药者仍有效。主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染,但一般不作为首选药。对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者,以妥布霉素为宜。

阿米卡星(amikacin,丁氨卡那霉素)

是抗菌谱最广的氨基苷类抗生素,其突出优点是对许多肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定,故对一些耐常用氨基苷类的菌株(包括铜绿假单胞菌)所致感染仍然有效,为治疗此类感染的首选药物,与羧苄西林或头孢噻吩合用,治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染,疗效满意。与β-内酰胺类有协同作用。

奈替米星(netilmicin)

其显著特点是对多种氨基苷类钝化酶稳定,因此对MRSA及对常用氨基苷类耐药菌有较好抗菌活性。临床用于敏感菌所致的严重感染,但不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服抗菌药物能有效控制的尿路感染。其耳、肾毒性均较低,但不可任意加大剂量或延长疗程。若每日剂量>6 mg/kg或疗程长于15天,则有可能发生耳、肾毒性。

氨基苷类药物列表

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