抗真菌药物

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抗真菌药(antifungal drugs),能抑制或杀灭真菌的药物。一些古老的抗真菌外用药,如水杨酸雷琐辛、碘剂、硫磺等,仍在使用。本文着重介绍抗真菌作用显著的新药,有两大类:一类是抗生素,主要有灰黄霉素制霉菌素和二性霉素B等;另一类是合成药物,包括咪唑类药物(如克霉唑益康唑咪康唑酮康唑等)、氟胞嘧啶和丙烯胺衍生物

目录

药代动力学

主要介绍灰黄霉素、制霉菌素、二性霉素B、氟胞嘧啶及酮康唑。

灰黄霉素

此药在胃肠道吸收较差,服药4小时血中浓度达到高峰,半衰期9.5~21小时,停药24小时后血中几乎全部消失。吸收部位主要在十二指肠,微颗粒可大大增进吸收。此药分布于体内大部分组织中。4~8小时即可达角层,停药2天后角层内药物消失,长期服药角层水平增高,这对治疗皮肤真菌感染极为有利。此药由肝内代谢,绝大部分药物代谢后从尿中排出。

制霉菌素

此药在胃肠道吸收极差,大量口服血浓度不超过 1~2.5μg/ml,因此不适合治疗系统性真菌病,药物主要从胃肠道排出。

二性霉素 B

此药口服难以吸收。仅能治疗少数疾病,如慢性粘膜皮肤念珠菌病,口服6周可大部治愈。主要作静脉滴注,半衰期24小时,因而可隔日应用。药物缓慢从尿中排出,可能是与脂蛋白结合,缓慢释放,有时在1年之内仍可在尿中查出。因此,停药之后仍然可以出现肾中毒症状,但肾衰竭病人并不影响其排出。

氟胞嘧啶(5-FC)

化学结构见图2。此药口服后在胃肠道吸收较好,血中水平较高,血浓度大约 50~75μg/ml。半衰期为2.5~6小时。但干燥综合征病人不能吸收此药。吸收后分布于各组织内,无蓄积,可以穿透血脑屏障,但能否穿入眼球,尚不清楚。在人类体内此药基本不代谢,以原形90%以上从尿中排出。

酮康唑

此药口服吸收好,空腹服血清水平高,因吸收需要胃酸,凡减少胃酸药物,如甲氰咪呱和其他抗酸药不应在一起应用。此药在肝内代谢,65%从大便排出。分布于肝、肾上腺结缔组织皮下组织等处较多,穿入脑脊液较少。

作用

本类药物对真菌的作用均为抑制作用,但作用方式不完全相同。灰黄霉素作用方式尚未完全明了,可能影响其微管系统和影响其核酸形成。制霉菌素和二性霉素B是选择性的与真菌细胞膜结合,使膜的渗透性增加,细胞内容物漏出,细胞死亡。氟胞嘧啶进入真菌细胞内,在细胞内的去氨酶作用下,脱去氨基,形成5-氟尿嘧啶,干扰真菌细胞的脱氧核糖核酸合成。人类无此酶,故在人体内不变成5-氟尿嘧啶。咪唑类药物阻止真菌细胞壁麦角固醇合成,并干扰氧化酶,引起细胞内过氧化氢聚集,使真菌细胞死亡。

药效及治疗方法

灰黄霉素只对皮肤癣菌病有效,主要是头癣(包括黄癣白癣和黑点癣)、体癣股癣、手足甲癣等,真菌为毛发癣菌、小孢子菌和表皮癣菌3个属的菌种。口服,20~30天为一个疗程,需合并外用治癣药物。制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病,外用治疗皮肤粘膜念珠菌感染。也可制成坐药。二性霉素 B主要治疗深部真菌病,如系统性念珠菌病隐球菌病曲霉病结合菌病芽生菌病副球孢子菌病球孢子菌病组织胞浆菌病等。加于 5%葡萄糖溶液中,缓慢作静脉滴注,每日1次或隔日1次,逐渐增量,如有发冷发热反应,可于点滴瓶中加氢化可的松滴注。5-FC治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病,口服。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑可作静脉滴注。酮康唑也可口服。外用药主要治疗皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。口服及静注主要治疗深部真菌病,也治疗浅部真菌病

副作用

各种药物均容易影响白细胞肝功能,长期使用造成一过性 GPT上升或白细胞下降,停药可愈。5-FC从尿中排泄肾功能不良者可在血中聚集,引起中毒。故肾功能差者应禁用或慎用。二性霉素B可损伤肾脏,并引起血钾降低,有人易有发冷发热反应,少数病人还可引起血栓静脉炎。应用酮康唑时应特别注意肝脏受损问题,长期使用,可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮质功能受到抑制。

耐药性及合并用药

5-FC极易产生耐药性,常在治疗中逐渐产生。为了避免耐药性的产生,开始就使用大剂量。另外,可与二性霉素B合并使用,临床和实验室都证明这两个药物有协同作用。5-FC还能与酮康唑合并用药。但二性霉素B不能与酮康唑并用,因二药有相互干扰的作用。灰黄霉素长期使用也有少数浅部真菌产生耐药菌株,可换用酮康唑。

抗真菌药研究情况

主要有下列几方面的发展:

咪唑类

已开发了三代药物,第一代是咪唑类衍生物,如克霉唑、益康唑和咪康唑等。第二代是唑类衍生物,如酮康唑。第三代是三唑类衍生物,目前正在临床试用的有依特拉康唑,它毒性小,抗菌谱广,优于酮康唑,总量使用比酮康唑小5~10倍。此药治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病(包括花斑癣等),均有较好疗效。

其他咪唑类衍生物可供外用者如联苯苄唑,用1%的霜剂,对皮肤癣菌感染疗效较好,每日一次外用即可。氟康唑是一个新的广谱真菌药物,治疗浅部真菌病和系统性真菌感染,如念珠球菌病、隐球菌病等。副作用小,可以口服,也可静脉给药,能穿透血脑屏障,可作为抢救用药,疗程视病情而定。

环吡氧胺

吡啶的代替物,与咪唑类无关。广谱抗菌,对皮肤癣菌、酵母放线菌、其他真菌、细菌、菌质体等均有一定效果。抗真菌作用可能是排除细胞内的主要物质和(或)离子而产生效果。目前主要使用 1%霜剂治疗体癣、股癣、念珠菌感染等。使用4~8%指甲涂剂治疗甲癣,其透入性强。

丙烯胺类衍生物

目前主要使用外用药萘替芬,此药优于克霉唑、咪康唑等,外用治疗皮肤癣菌病,临床症状的改善比较迅速。

此外,还有三并萘芬,可口服,也可外用,主治浅部真菌病和念珠菌病,特别是对甲癣效果较好,毒性低,正在试用中。

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