甲氧苄啶

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甲氧苄啶,英文/拉丁名称:Trimethoprim,为广谱抗菌药抗菌谱与磺胺药类似,有抑制二氢叶酸还原酶的作用,但细菌较易产生耐药性,很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用,可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断,因而抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍),故有磺胺增效剂之称,并可减少抗药菌株的出现。

本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭,味苦。本品在氯仿中略溶,在乙醇丙酮中微溶,在水中几乎不溶;在冰醋酸中易溶。熔点 本品的熔点为199~203℃。吸收系数取本品,精密称定,加稀腊酸溶解并定量稀释成每1ml中约含100μg的溶液,再加水定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液。照分光光度法,在271nm的波长处测定吸收度,吸收系数为198~210。

目录

药理作用

甲氧苄啶抑制叶酸代谢

甲氧苄啶(TMP)属抑菌剂,为亲脂性弱碱化学结构属乙胺嘧啶类。其对大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属均具有抗菌活性,对肺炎链球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌的抗菌作用不明显,对铜绿假单胞菌无作用。本品作用机制为干扰细菌的叶酸代谢。主要为选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分,因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合

甲氧苄啶片剂制品

成,且本品与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5万~6万倍。本品与磺胺药合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断,有协同作用,使磺胺药抗菌活性增强,并可使抑菌作用转为杀菌作用,减少耐药菌株产生。  

动力学本品口服吸收完全,可达给药量的90%以上,吸收后广泛地分布于全身的组织和体液中,可穿过血脑屏障,在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50%~100%,可穿过胎盘进入胎儿体内,胎儿循环血药浓度与母体血浓度相近,本品主要经肾排泄,24h尿中排出量为给药量的40%~60%:其中80%~90%以药物原形排出,本品t1/2为8~10h。  

适应症

常与磺胺药合用(多

本品适用于尿路感染

应用复方制剂)于治疗肺部感染、急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎肠炎伤寒疟疾等,与多种抗生素合用,也可产生协同作用。增强疗效。本品单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌肺炎克雷白杆菌肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌所致单纯性尿路感染。与磺胺-3-甲氧吡嗪(sulfalene,SMPZ)及周效磺胺(sulfadoxine,SDM)合用可治疗疟疾,此外与四环素和庆大霉素等抗菌素合用也有明显的增效作用。单独使用可治疗由大肠肝菌等所引起的单纯性尿路感染。  

用法用量

成人口服、肌注或静注的剂量为100~200mg/次,2次/d;儿童每次、5~5mg/kg,2次/d。  

不良反应

不良反应以恶心呕吐头痛瘙痒皮疹等多见,较大剂量长期使用可发生白细胞血小板减少贫血,另外本品经动物试验证明具有致畸作用,因此妊娠妇女应避免使用,授乳期妇女也应慎用,肝肾功能受损害者也应慎用。  

注意事项

1、服后可能出现恶心、呕吐、食欲不振血尿药物过敏白细胞和血小板减少等,停药后即可恢复正常。

2、较长期服用(超过15~20日)或按较大剂量连续用药时,应注意血象变化。

3、孕妇禁用。早产儿新生儿避免使用。

4、严重肝肾疾病、血液病(如白细胞减少;用小板减少、紫癜症等)禁用。  

片剂制品

动力学

本品口服后吸收完全,约可吸收给药量的90%以上,血药峰浓度(Cmax)在给药后l~4小时到达,口服0、1g后高峰血药浓度约为lmg/L。本品吸收后广泛分布至组织和体液,在肾、肝、脾、肺、肌肉支气管分泌物、唾液阴道分泌物前列腺组织及前列腺液中的浓度均超过血药浓度。本品可穿过血-脑脊液屏障,脑膜炎症时脑脊液药物浓度为血药浓度的30%~50%,炎症时可达50%~l00%。TMP亦可穿过血胎盘屏障,胎儿循环中药物浓度接近母体血药浓度。乳汁中本品浓度接近或高于血药浓度。房水中药物浓度约为血药浓度的1/3。本品表观分布容积为1、3~1、8L/kg;蛋白结合率为3O%~46%;血消除半衰期(T1/2a)为8~10小时,无尿时可达2

药物通过血液循环到达各器官

0~50小时。TMP主要自肾小球滤过,肾小管分泌排出,24小时约可排出给药量的50%~60%,其中80%~90%以药物原形排出,而其余部分以代谢物形式排出。平均尿药浓度为90~l00mg/L,尿中高峰浓度约为200mg/L。在酸性尿中本品自尿排泄增加,碱性尿中排出减少。本品少量自胆汁及粪便中(约为给药量的4%)排出。  

适应症

本品可用于对其呈现敏感的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和某些肠杆菌属和腐生葡萄球菌等细菌所致的急性单纯性下尿路感染初发病例。本品对铜绿假单胞菌感染无效。目前本品很少单用,一般均与磺胺药,如磺胺甲恶唑磺胺嘧啶联合用药。  

用法用量

治疗急性单纯性尿路感染成人常用量口服一次、lg,每12小时1次或一次、2g,一日1次,疗程7~10日。肾功能损害成人患者需减量应用。肌酐清除率>30ml/min(0、5ml/s)时仍用成人常用量;肌酐清除率为15~30ml/min(0、25~0、5ml/s)时,每12小时服50mg;肌酐清除率<15ml/min(0、25ml/s)时不宜用本品。  

不良反应

1、由于本品对叶酸代谢的干扰可产生血液系统不良反应,可出现白细胞减少,血小板减少或高铁血红蛋白性贫血。一般白细胞及血小板减少系轻度,及时停药可望恢复,也可加用叶酸制剂。

2、过敏反应:可发生瘙痒、皮疹,偶可呈严重

不良反应--高铁血红蛋白

渗出性多形红斑

3、恶心、呕吐、腹泻胃肠道反应,一般症状轻微。

4、偶可发生无菌性脑膜炎,有头痛、颈项强直、恶心等表现。  

使用禁忌

1、新生儿、早产儿禁用。

2、严重肝肾疾病、血液病患者(如白细胞减少、血小板减少、紫癜症等)及对本品过敏者禁用。  

注意事项

1、下列情况应慎用:肝功能损害;由于叶酸缺乏巨幼红细胞性贫血或其他血液系统疾病;肾功能损害。

2、用药期间应定期进行周围血象检查,在疗程长、服用剂量大、老年、营养不良及服用抗癫痫药者易出现叶酸缺乏症,如周围血象中白细胞或血小板等已有明显减少则需停用本品。

3、本品可空腹服用,如有胃肠道刺激症状时也可与食物同服。

4、如因服用本品引起叶酸缺乏时,可同时服用叶酸制剂,后者并不干扰本品的抗菌活性,因细菌并不能利用已合成的叶酸。如有骨髓抑制征象发生,应即停用本品,并给予叶酸3~6mg肌注,每日1次,使用3日或根据需要用药至造血功能恢复正常,对长期、过量使用本品者可给予高剂量叶酸并延长疗程。

5、在无尿患者

肝功能低下者慎用本品

,本品的半衰期可自l0小时左右延长至20~50小时。本品可经血液透析清除,故在透析后需补给维持量的全量;腹膜透析对本品自血中清除无影响。

6、若与磺胺甲恶唑(SMZ)合用,两者的剂量比为1∶5(TMP∶SMZ)为好。2个月以下婴儿不宜应用本品。

1、本品可穿过血胎盘屏障,虽然在人类应用中尚未证实有致畸作用,但由于本品对大鼠、兔有致畸作用,其作用机制为干扰叶酸代谢,在胎儿循环及羊水中药物浓度接近母体血药浓度,因此本品在妊娠期间应用必须权衡利弊后决定是否用药。

2、本品可分泌至乳汁中,其浓度较高,且药物有可能干扰哺乳婴儿的叶酸代谢,因此虽然在人类中尚未证实其问题存在,但本品在乳母的应用必须权衡利弊后决定是否用药。老年患者应用本品易出现叶酸缺乏症,用药量应酌减。  

过量处理

过量服用本品会出现恶心、呕吐、头晕、头痛、嗜睡、神智不清、骨髓抑制等。逾量的处理:

(1)洗胃

(2)同时给尿液酸化药促进本品排泄。

(3)支持

药物过量应进行洗胃

疗法

(4)血液透析。长期服用本品会引起骨髓抑制,造成血小板、白细胞的减少和巨幼红细胞性贫血。当出现骨髓抑制症状时,患者应立即停药同时每天肌内注射甲酰四氢叶酸5~15mg,直至造血功能恢复正常。  

相互作用

1、骨髓抑制剂与本品合用时发生白细胞、血小板减少的机会增多。

2、氨苯砜与本品合用时,两者血药浓度均可升高,氨苯砜浓度的升高可使不良反应增多且加重,尤其是高铁血红蛋白血症的发生。

3、本品不宜与抗肿瘤药、2,4-二氨基嘧啶类药物同时应用,也不宜在应用其他叶酸拮抗药治疗的疗程之间应用本品,因为有产生骨髓再生不良或巨幼红细胞贫血的可能。

4、与利福平合用时可明显增加本品清除,血清半衰期缩短。

5、与环孢素合用可增加肾毒性

6、本品可干扰苯妥英的肝内代谢,增加苯妥英的T1/2达50%,并使其清除率降低30%。

7、与普鲁卡因胺合用时可减少普鲁卡因胺的肾清除,致普鲁卡因胺及其代谢物NAPA的血浓度增高。

8、与华法林合用时可抑制该药的代谢而增强其抗凝作用。  

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