替加环素

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替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射抗生素,对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性,替加环素属于四环素类,是米诺环素的衍生物,也是第1个上市的甘氨酸环素。替加环素是迄今为止抗菌谱最广、日推荐应用剂量最小的抗生素,它的出现无疑给抗感染治疗带来了新的希望,特别是针对某些多药耐药细菌将发挥出其他抗感染药物不可替代的作用。美国食品药品管理局(FDA)于2005年6月批准上市的新药。

目录

作用机制

替加环素属于新一类抗生素,是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素米诺环素)的衍生物四环素类药物的作用机制是,与30S核糖体A位结合,阻止氨基酸转运RNA进入核糖体,从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似,但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成,影响细菌结构形成及一些功能实现,从而杀灭细菌抑制细菌繁殖

适应症

替加环素被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。另外本品的新适应症——社区和医院获得性肺炎正在审批过程中。

临床试验中,替加环素引起的最常见不良事件为恶心和呕吐,其发生时间通常在治疗头1~2天之内,程度多为轻中度。在阳性药对照临床试验中,复杂皮肤和皮肤结构感染患者应用替加环素治疗时,其恶心和呕吐的发生率分别为35%和20%;应用万古霉素氨曲南治疗时,恶心和呕吐的发生率分别为8.9%和4.2%。复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时,其恶心和呕吐的发生率分别为25.3%和19.5%;应用万古霉素/氨曲南治疗时,恶心和呕吐的发生率分别为20.5%和15.3%。

注意事项

对并发性腹内二级感染,临床上出现肠穿孔的病人,用本品应特别谨慎与其他抗生素药物一样,可引起非敏感生物体过度生长,如真菌,在治疗过程中要随时注意监测,一旦发生双重感染,必须采取适当措施。

在尚未确诊之前,切勿盲目使用替加环素。本品只能治疗细菌感染,不能治疗病毒感染

间歇式不规则用药,或者不完成整个疗程均可能发生降低治疗的效果,增加抗药性产生,甚至今后不能用本品或其他抗生素来治疗。如果本品与华发林伍用,应注意监测凝血酶原时间及其他适当的抗凝血试验。

怀孕女性若应用替加环素可能会对胎儿造成损害。在牙齿发育过程中(包括妊娠后期、婴儿期和8岁以前幼儿期)应用替加环素可使婴幼儿牙齿变色(黄色或灰棕色)。

替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素,具有超广谱的抗菌活性,包括革兰阳性和革兰阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌

替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护两种耐药机制产生的作用,不易产生耐药性。其广泛的组织分布和较长的清除半衰期的药动学性质令人乐观。

用于肾功能紊乱患者及需进行血液透析患者时,不必进行剂量和时间上的调整。替加环素已被美国FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染,包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

临床耐受性好,常见不良反应为恶心呕吐腹泻,其它不良反应少见。因此对相应的适应症给药,其可以达到比较好的治疗效果,而其所带来的不良反应相对来说轻微。

替加环素的优点

体外药敏试验结果显示,替加环素对绝大多数常见致病菌均表现出很好的抑菌活性,其抗菌谱涵盖了几乎所有的革兰阴性菌(铜绿假单胞菌除外)、革兰阳性菌[包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)与万古霉素耐药的肠球菌(VRE)]、厌氧菌与部分分枝杆菌。另外,虽然尚无确切证据,但根据替加环素的构效关系,也可以期望它会与其他四环素类药物一样对“非典型”致病原,如军团菌支原体衣原体立克次体及在细胞内繁殖的布氏杆菌等发挥出理想的疗效。

迄今为止没有任何药物能既对多药耐药非发酵菌(包括耐药的不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌),又对MRSA与VRE均表现出理想的抑菌活性,其他四环素类药物虽然也有类似的作用,但活性相对较弱,在中国内也没有注射用药供选择。替加环素因结构特殊的关系,有可能不受其他四环素类药物常见两大耐药机制(核糖体保护与外排机制)的影响,也尚未发现与四环素外的抗生素有交叉耐药现象。除“不可思议”的抗菌谱外,与其他四环素类药物一样,替加环素在多数组织器官中保持较高的浓度,如在肺、结肠、胆囊的浓度分别是血清的3.7倍、2.3倍和38倍。有学者(刘又宁教授)最近完成的成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查结果也印证了替加环素优秀的体外抗菌活:分离到的142株鲍曼不动杆菌中96%对替加环素敏感,没有耐药菌株;48株肠杆菌科细菌中98%敏感,49株金黄色葡萄球菌(其中40株为MRSA)100%敏感,但铜绿假单胞菌82株的耐药率为98%。在中国,替加环素对鲍曼不动杆菌的敏感性要远远高于碳青霉烯类(敏感度不足25%);对肠杆菌科细菌敏感度与碳青霉烯类似(与亚胺培南、美罗培南同为92%);而对MRSA与万古霉素替考拉宁利奈唑胺一样均为100%敏感。

替加环素带来困惑

首先,目前替加环素已获批准的适应证很有限,在美国有3种,即皮肤软组织感染、成人社区获得性肺炎和复杂性腹腔感染,而在中国只有后一种适应证获得了批准。也就是说虽然临床在用替加环素来治疗耐药菌引起的医院获得性肺炎,但国内外均没有获得批准,属超说明书应用。实际上虽然从理论上讲,替加环素对除铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎外均有效,很多中国内专家有限的临床实践也得到了印证,但尚缺少符合循证医学的大样本研究的证据。甚至对机械通气相关性肺炎(VAP)标准用量的替加环素组的疗效可能不如对照组,在亚组中全因病死率还高于对照组(注射用替加环素药品说明书,2010年1 1月9日)。之所以出现这样的结果,笔者认为可能与研究的设计不够严密、样本量不够大、剂量过低或需要联合用药等有关。

总之一句话,替加环素似乎是一个超级大腕级的超级抗生素,是目前最好的抗生素,但如果不适当利用,迟早也会造成耐药。至于是否能够进一步运用,还需要进一步的临床试验。

参看

参考文献

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