流行性脑脊髓膜炎

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   流行性脑脊髓膜炎(epidemic cerebrospinal meningitis),简称流脑。是由脑膜炎双球菌引起的化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎是指所有能够引起化脓感染的细菌引起的脑膜炎,而流行性脑脊髓膜炎特指脑膜炎双球菌引起的脑膜炎,前者包含后者。临床表现发热头痛呕吐皮肤粘膜瘀点瘀斑及颈项强直脑膜刺激征

本病于1805年由瑞士Vieusseaux描述。1887年Weichselbaum从脑脊液中分离出脑膜炎双球菌。我国于1896年李涛在武昌正式报告。  

目录

病原学

脑膜炎双球菌属奈瑟氏菌属,革兰氏染色阴性肾形,多成对排列,或四个相联。该菌营养要求较高,用血液琼脂或巧克力培养基,在37℃、含5~10%CO2、pH7.4环境中易生长。传代16~18小时细菌生长旺盛,抗原性最强。本菌含自溶酶,如不及时接种易溶解死亡。对寒冷、干燥较敏感,低于35℃、加温至50℃或一般的消毒剂处理者极易使其死亡。

根据本菌的夹膜多糖抗原的不同,通过血凝试验将本菌分为A、B、C、D、X(1916)、Y(1889)、Z、W135(319)、29E(1892)、H、I、K和L13个血清群。以A、B、C群为多见。脑膜炎双球菌细菌素(meningocin)又可将A群分为4型,C群分为6型;B群分为11型,其中B群2型致病力最强。根据其脂多糖(CPS)将脑膜双球菌分为8个LPS免疫型,与致病关系尚不清楚。

近20年来欧美一些国家的流行菌群已由A群转变为B群和C群;我国的流行菌群主要是A群,B群仅占少数。但带菌者以B、C群为主,今后是否会成为主要流行菌群,有待于密切观察。

从60年代以来,脑膜炎双球菌对磺胺耐药现象日益普遍,尤其以C群和B群最为严重。A群耐药情况视不同国家、地区而异但,亦有增多趋势。我国分离到的流行菌株大多对磺胺比较敏感,故磺胺药是治疗本病的主要药物之一。  

流行病学

(一)传染源: 是带菌者和病人。病人从潜伏期末开始至发病10天内具有传染性。病原菌存在于患者或带菌者的鼻咽分泌物中,借飞沫传播。在流行期间,一家有二人以上发病者占2~4%,但人群中鼻咽部带菌率常显著增高,有时高达50%以上,人群带菌率超过20%时提示有发生流行的可能,所以带菌者作为传染源的意义更大。

(二)传播途径: 病原菌借咳嗽喷嚏、说话等由飞沫直接从空气中传播,因其在体外生活力极弱,故通过日常用品间接传播的机会极少。密切接触、如同睡、怀抱、喂乳、接吻等对2岁以下婴儿传播本病有重要意义。

(三)人群易感性 :任何年龄均可发病,从2~3个月开始,6个月至2岁发病率最高,以后随年龄增长逐渐下降。新生儿有来自母体杀菌抗体故发病少见。带菌者及病人在感染后血液中的杀菌抗体IgG、IgM、IgA升高,该抗体除对同群病原菌有杀菌作用外,对异群脑膜炎双球菌也有杀菌效力,这是由于各群细菌的外膜存在共同的蛋白质抗原。通过隐性感染获得的群特异性抗体效价较低,只能保护机体免于发病,不能防止再感染。

(四)流行特征: 发病从前1年11月份开始,次年3、4月份达高峰,5月份开始下降。其他季节有少数散发病例发生。由于人群免疫力下降,易感者的积累,以往通常每3~5年出现一次小流行,8~10年出现一次大流行。流行因素与室内活动多,空气不流通,阳光缺少,居住拥挤,患上呼吸道病毒感染等有关。

中小城市以2~4岁或5~9岁发病率最高,男女发病率大致相等。大城市发病分散。偏僻山区一旦传染源介入,常引起点状暴发流行,15岁以上发病者占总发病率的一半以上。一户2人或2人以上发病者亦多见。

显性感染与隐性感染的比例约为1:1000~5000。  

病理及发病机制

发病机制

脑膜炎双球菌自鼻咽部侵入人体后,其发展过程取决于人体病原菌之间的相互作用。如果人体健康且免疫力正常,则可迅速将病菌消灭或成为带菌者。如果机体缺乏特异性杀菌抗体,或者细菌的毒力强,病菌则从鼻咽部侵入血流形成菌血症败血症。再侵入脑脊髓膜形成化脓性脑脊髓膜炎

目前认为先天性或获得性IgM缺乏或减少,补体C3或C3~C9缺乏易引起发病,甚至是反复发作或呈暴发型,此外有人认为特异性IgA增多及其与病菌形成的免疫复合物亦是引起发病的因素。

过去将暴发败血症型称华一佛氏综合征(Waterhuose-Friderichsen syndrome),是由于肾上腺皮质出血坏死引起的急性肾上腺皮质功能衰竭所致。近年研究认为主要是由于脑膜炎双球菌在毛细血管内皮细胞内迅速繁殖释放内毒素,所致微循环障碍,并且激活凝血系统导致DIC。同时内毒素还激活体液和细胞介导反应系统,发生全身性施瓦茨曼反应(Shwartzmans reaction)。肾上腺皮质出血就是全身施瓦茨曼反应的结果。微循环障碍如发生在全身及内脏系统,则临床表现为暴发败血症;如以脑血管损伤为主则形成脑膜炎型;或兼而有之即所谓混合型。

慢性败血症型及其慢性化和反复发作的原因,除急性感染后杀菌抗体形成不足外,其补体系统C6,C7缺陷亦可能是重要原因。

病理变化

败血症期,主要病变为血管内皮损害,血管壁炎症、坏死和血栓形成同时有血管周围出血;皮肤皮下组织、粘膜和浆膜等局灶性出血。

暴发败血症死亡者尸检时,于皮肤血管内皮细胞内及腔内可见大量革兰氏阴性双球菌,皮肤及内脏血管损害严重而广泛,内皮细胞脱落坏死,血管腔内有纤维蛋白白细胞血小板形成的血栓。皮肤、肺、心、胃肠道肾上腺均有广泛出血。心肌炎肺水肿亦常见。

脑膜炎期的病变以软脑膜为主。早期充血、少量浆液性渗出及局灶性小出血点。后期则有大量纤维蛋白、中性粒细胞血浆外渗。病变主要在大脑两半球表面和颅底。由于颅底脓液粘稠及化脓性病变的直接侵袭,可引起脑膜粘连、引起加重视神经外展神经动眼神经面神经听神经颅神经损害。由于内毒素的损伤使脑神经组织表层发生退行性病变。此外,炎症亦可沿着血管壁侵入脑组织,引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。

在暴发型脑膜炎病例中,病变以脑组织为主,有明显充血水肿,颅内压增高。当水肿的脑组织向颅内的裂孔突出,则形成枕骨大孔或天幕裂孔疝

少数患儿由于脑室膜炎,大脑导水管阻塞,致脑脊液循环受阻而发生脑积水

除脑脊髓膜外,其他脏器亦可有迁徙性化脓性病灶,包括心内膜炎心包炎化脓性关节炎肺炎眼球炎等。  

临床表现

潜伏期1~7日,一般2~3日。其病情复杂多变,轻重不一,一般可表现为三个临床类型即普通型,暴发型,和慢性败血症型。

普通型

约占90%左右。病程可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期,但由于起病急、进展快、临床常难以划分。

  1. 上呼吸道感染期:大多数病人并不产生任何症状。部分病人有咽喉疼痛鼻咽粘膜充血及分泌物增多。鼻咽拭子培养常可发现病原菌,但很难确诊。
  2. 败血症期:病人常无前驱症状,突起畏寒高热头痛呕吐全身乏力肌肉酸痛食欲不振神志淡漠毒血症症状。幼儿则有哭啼吵闹、烦躁不安皮肤感觉过敏惊厥等。少数病人有关节痛关节炎脾肿大常见。70%左右的病人皮肤粘膜可见瘀点瘀斑。病情严重者瘀点、瘀斑可迅速扩大,且因血栓形成发生大片坏死。约10%的患者常在病初几日在唇周及其他部位出现单纯疱疹
  3. 脑膜炎期 :大多数败血症患者于24小时左右出现脑膜刺激征,此期持续高热,头痛剧烈、呕吐频繁,皮肤感觉过敏、怕光狂躁及惊厥、昏迷血压可增高而脉搏减慢。脑膜的炎症刺激,表现为颈后疼痛,颈项强直,角弓反张,克氏征及布氏征阳性。

婴儿发作多不典型,除高热拒乳烦躁及哭啼不安外,惊厥腹泻咳嗽较成人多见,脑膜刺激征可缺如。前囱突出,有助于诊断。但有时因呕吐频繁、失水仅见前囱下陷,造成诊断困难。

暴发型

少数病人起病急骤,病情凶险如不及时抢救,常于24小时内甚至6小时之内危及生命,此型病死率达50%,婴幼儿可达80%。

1.暴发型败血症(休克型): 本型多见于儿童。突起高热头痛呕吐,精神极度萎靡。常在短期内全身出现广泛瘀点瘀斑,且迅速融合成大片,皮下出血,或继以大片坏死。面色苍灰,唇周及指端紫绀,四肢厥冷,皮肤呈花纹,脉搏细速,血压下降,甚至不可测出。脑膜刺激征缺如。脑脊液大多清亮,细胞数正常或轻度增加,血培养常为阳性。

2.暴发型脑膜脑炎 :亦多见于儿童。除具有严重的中毒症状外,患者频繁惊厥迅速陷入昏迷。有阳性锥体束征及两侧反射不等。血压持续升高,部分病人出现脑疝枕骨大孔疝时,小脑扁桃体疝入枕骨大孔内,压迫延髓,此时病人昏迷加深,瞳孔明显缩小或散大,或忽大忽小,瞳孔边缘也不整齐,光反应迟钝。双侧肌张力增高或强直,上肢多内旋,下肢呈伸展性强直。呼吸不规则,或快慢深浅不匀,或暂停,成为抽泣样,或点头样呼吸,或为潮式呼吸,此类呼吸常提示呼吸有突然停止的可能。天幕裂孔疝压迫间脑及动眼神经,除有上述颅内压增高症外,常有同侧瞳孔因动眼神经受压而扩大,光反应消失,眼球固定或外展,对侧肢体轻瘫,进而出现呼吸衰竭

3.混合型: 是本病最严重的一型,病死率常高达80%,兼有二种暴发型的临床表现,常同时或先后出现。

慢性败血症

本型不多见。多发生于成人,病程迁延数周或数月。反复出现寒颤高热皮肤瘀点瘀斑关节疼痛亦多见,发热时关节疼痛加重呈游走性。也可发生脑膜炎、全心炎肾炎。  

诊断

(一)流行病学资料 :本病在冬春季节流行,多见于儿童,大流行时成人亦不少见。

(二)临床表现 :突起高热、头痛、呕吐、皮肤粘膜瘀点、瘀斑(在病程中增多并迅速扩大),脑膜刺激征。

(三)实验室检查

颅内压高的病人,腰穿要慎重,以免引起脑疝。必要时先脱水穿刺时不宜将针芯全部拨出,而应缓慢放出少量脑脊液作检查。作完腰后患者应平卧6~8小时,不要抬头起身,以免引起脑疝。

鉴别诊断

(一)其他化脓性脑膜炎肺炎球菌脑膜炎流感杆菌脑膜炎、葡萄球菌脑膜炎等大多体内有感染灶存在。如肺炎球菌脑膜炎大多发生在肺炎中耳炎的基础上;葡萄球菌脑膜炎大多发生在葡萄球菌败血症病程中。确切的诊断需依脑脊液、血液细菌学和免疫学检查。

(二)虚性脑膜炎: 某些急性感染病人有严重毒血症时可出现脑膜刺激征,但除脑脊液压力略高外,余均正常。

(三)结核性脑膜炎: 多有结核史。起病缓慢,伴有低热、盗汗消瘦等症状,无瘀点和疱疹。脑脊液的细胞数为数十至数百个左右,以淋巴细胞为主。脑脊液在试管内放置12~24时有薄膜形成,薄膜和脑脊液沉淀涂片抗酸染色可检出结核杆菌

(四)流行性乙型脑炎 :发病多在7~9月份,有蚊叮咬史,起病后脑实质损害严重,惊厥、昏迷较多见,皮肤一般无瘀点。脑脊液早期清亮,晚期微浑,细胞数多在0.1~0.5×109/L,很少超过1×109/L、蛋白质稍增加,糖正常或略高,氧化物正常。确诊有赖双份血清补体结合试验血凝抑制试验等及脑组织分离病毒

并发症后遗症

并发症

包括继发感染,败血症期播散至其他脏器而造成的化脓性病变以及脑膜炎本身对脑及其周围组织造成的损害。

后遗症

可由任何并发症引起,其中常见为耳聋(小儿发展为聋哑)、失明、动眼神经麻痹、瘫痪、智力或性情改变,精神异常等。  

治疗

普通型流脑的治疗

1.一般治疗: 卧床休息,保持病室安静、空气流通。给予流质饮食,昏迷者宜鼻饲,并予知量输入液体,使每日尿量在1000ml以上。密切观察病情。保持口腔、皮肤清洁,防止角膜溃疡形成。经常变换体位以防褥疮发生。防止呕吐物吸入。必要时给氧。

2.对症治疗 :高热时可用酒精擦浴,头痛剧烈者可予镇痛或高渗葡萄糖、用脱水剂脱水。惊厥时可用10%水化氯醛灌肠,成人20m/次,儿童60~80mg/kg/次。或用冬眠灵安定镇静剂

3.病原治疗:化脓性脑膜炎(包括流行性脑脊髓膜炎)预后严重,应力求用药24小时内杀灭脑脊液中致病菌,故应选择对病原菌敏感,且能较高浓度透过血脑屏障的药物。急性期要静脉用药,做到用药早、剂量足和疗程够。目前大多数脑膜炎奈瑟菌青霉素依然敏感,故首先选用青霉素,可青霉素G20万~40万 U/(kg·d)。少数耐青霉素者需选用第三代头孢菌素。如果短时间内尚不能明确是流行性脑脊髓膜炎,但明确是化脓性脑膜炎,则应选用对肺炎链球菌脑膜炎球菌流感嗜血杆菌三种常见致病菌皆有效的抗生素。目前主要选择能快速在患者脑脊液中达到有效灭菌浓度的第三代头孢菌素,包括头孢噻肟头孢曲松等,疗效不理想时可联合使用万古霉素

暴发型败血症的治疗

(一)抗菌治疗 :大剂量青霉素钠静脉滴注,剂量为20~40万U/kg/日,用法同前。借以迅速控制败血症。亦可应用氯霉素,但不宜应用磺胺。

(二)抗休克治疗(参阅感染性休克

如上述药物效果不佳时,可改用异丙肾上腺素多巴胺,或二者联合应用。异丙肾上腺素为β-受体兴奋剂,可使用周围血管扩张,增强心肌收缩力,增加心排出量,改善微循环,同时扩张肾血管。通常用0.2mg加入100ml葡萄糖中静滴。使用以上药物治疗后,动脉痉挛有所缓解,但血压仍维持较低水平或不稳定,可考虑应用阿拉明20~30mg静滴或与多巴胺联合应用。

(三)抗凝治疗: 鉴於本病的休克及出血与血栓形成有关,凡疑有DIC,不必等待实验室检查结果,可用素治疗。成人首剂1~2mg/kg,加入10%葡萄糖液内推注。根据情况每4~6小时重复一次,多数1~2次即可见效,重者3~4次。用肝素时应作试管法凝血时间测定,使凝血时间控制在正常二倍左右(15~30分钟)。用肝素后可输新鲜血液以补充被消耗的凝血因子。如果有继发纤溶症象,可试用6-氨基已酸,剂量为4~6g加入10%葡萄糖液100ml滴注,或抗纤溶芳酸0.1~0.2g加入葡萄液内静滴或静推。

暴发型脑膜炎的治疗

抗菌素的应用同暴发型休克的治疗。此外,应以减轻脑水肿,防止脑疝和呼吸衰竭为重点。

1.脱水剂的应用 :下列药物应交替或反复应用:①20%甘露醇1~2g/kg/次。②25%山梨醇1~2g/kg/次。③50%葡萄40~60ml/次。④30%尿素0.5~1.0g/kg/次。以上药物按具体情况每隔4~6小时静脉快速滴注或静推一次,至血压恢复正常,两侧瞳孔大小相等,呼吸平稳。用脱水剂后适当补液,使患者维持轻度脱水状态。肾上腺皮质激素亦可同时应用,以减轻毒血症,降低颅内压。

2.亚冬眠疗法 :主要用于高热,频繁惊厥及有明显脑水肿者,以降低脑含水量和耗氧量,保护中枢神经系统氯丙嗪异丙嗪各1~2mg/kg,肌注或静推,安静后置冰袋于枕后,颈部、腋下或腹股沟,使体温下降至36℃左右。以后每4~6小时再肌注一次,共3~4次。

3.呼吸衰竭的处理: 应以预防脑水肿为主。如已发生呼吸衰竭,除脱水外则应给予洛贝林可拉明回苏灵等中枢神经兴奋剂。亦可用氢溴酸东莨菪碱,0.02~0.04mg/kg/次,每20~30分钟静注一次,可改善脑循环,有兴奋呼吸和镇静作用。必要时作气管插管,吸出痰液和分泌物,辅以人工辅助呼吸,直至患者恢复自动呼吸。

慢性败血症的治疗

抗菌素的应用同普通型。   

流脑病原治疗的比较

流行性脑脊髓膜炎(流脑)已发现100余年,至今仍在不少国家流行,也是中国冬、春季比较常见的急性呼吸道传染病。流脑治疗的关键是尽早足量应用细菌敏感并能透过血脑屏障的抗生素,以便彻底杀灭体内的脑膜炎球菌。近年来国内外对用于流脑病原治疗的药物进行了较多研究,重新确定了首选药物;在用药剂量、药物浓度方面也进行了研究,证实用于治疗流脑的新抗生素在脑脊液中的浓度须20-200倍于试管内测定的最小抑菌浓度、1次给药的剂量使脑脊液中的浓度须超过10倍最小抑菌浓度,治愈率才可达90%以上,并提出所用药物在感染部位必须具有杀菌效果,如采用抑菌剂量会导致治疗失败。目前常用于流脑病原治疗的药物有:

1、青霉素 众所周知,青霉素能阻碍细菌合成细胞壁的组成成分——细胞壁粘肽,使细菌失去细胞壁的保护,不能繁殖和生存;在高浓度时,青霉素不但抑制细菌繁殖,还具有强大杀菌作用。到目前为止,青霉素是对于脑膜炎球菌高度敏感的杀菌药,特别是在败血症阶段,能迅速达到高浓度,很快杀菌,作用明显优于磺胺药。但青霉素不易透过血脑屏障,即使脑膜炎时也只有10%-30%药物透过,所以使用时必须加大剂量,以保证脑脊液中达到有效浓度。剂量小儿每天20万-40万U/Kg,成人每天20万U/kg,分次静脉滴注,疗程5-7天。青霉素高效、低毒、价廉,目前已取代磺胺药成为治疗流脑的首选药物。

2、磺胺药 磺胺药在1932年问世后就用于流脑,是最早用于治疗流脑的特效药。磺胺药主要阻碍细菌合成核酸,影响其核蛋白的合成,使细菌不能繁殖,发挥抑菌作用。治疗流脑多选用磺胺嘧啶(SD)或磺胺甲 恶唑( SMZ),其优点是在脑脊液中浓度高,可达血浓度的50%-80%,疗效也较理想。但磺胺药对败血症期疗效欠佳,急性期颅内压高呕吐时难以口服,并有可能在输尿管等处沉淀形成结石,所以实际应用时受到一定限制。特别应当指出的是,我国60年代已报告耐药菌株出现,现在至少达10%-20%,甚至更高,提示临床选用时应慎重。有人主张,只有磺胺嘧啶耐药菌株10%以下时临床才可选用。

3、氯霉素 氯霉素能抑制细菌的蛋白质合成,属抑菌药。氯霉素有良好抗菌活性,易透过血脑屏障,脑脊液浓度为血液浓度的30%-50%,对流脑及其它化脓性脑膜炎均有较好疗效。但氯霉素毒副作用较大,特别是对骨髓造血功能有抑制作用,甚至引起再生障碍性贫血,故选用时要非常慎重,一般不首选,新生儿不宜使用。

4、头孢菌素 头孢菌素,主要是第三代头孢菌素,如头孢噻肟等,近年来成为流脑病原治疗药物的新秀。头孢菌素抗菌活性强,易透过血脑屏障,毒副作用小,高效、安全,具有良好的应用前景。自1989年以来,国外推荐把头孢噻肟作为治疗流脑的首选药物。但国内仅用于不适合用青霉素或其它药物的患者,因为头孢噻肟与青霉素疗效相当,价格却高得多。  

预后

过去本病病死率为70%左右,使用磺胺药、青霉素等抗菌素治疗以来,病死率降至5~10%。以下因素与预后有关:①暴发型患者病情凶险,预后较差。②年龄以2岁以下及高龄者预后较差。③流行高峰时预后较差。④反复惊厥,持续昏迷者预后差。⑤治疗较晚或治疗不彻底者预后不良。且易并发症及后遗症发生。  

预防

(一)早期发现病人: 就地进行呼吸道隔离和治疗,做好疫情报告工作。病人须隔离至症状消失后3日,但不少于发病后7日。加强对疫情单位和地区的疫情监视,接触者医学观察7日;对上感、鼻咽炎、皮肤粘膜出现瘀点的疑病似病人均应给予足量的磺胺嘧啶治疗,疗程5天。

(二)菌苗预防 :我国普遍采用A群夹膜多糖菌苗预防接种,保护率达90%以上,副作用少。流行前皮下注射1次,剂量为25~50mμg,接种后5~7天出现抗体,二周后达到高峰。国外制备A群,C群或A~C群双价高分子量多糖菌苗,一次皮下注射50μg后可获得杀菌抗体,使发病率减少90%。但B群菌苗迄今尚未研制成功。

(三)药物预防: 国内仍采取磺胺药作预防。对于某些有本病流行的机构团体或与患者密切接触者,成人每日g,儿童75~100mg/kg/日,分2次,与等量碳酸氢钠同服,共3日。有人主张在耐磺胺药地区口服利福平,成人0.6g/日,儿童10mg/kg/日,连服2天。利福平预防作用好,但易产生耐药性。也有主张利福平与二甲胺四环素合用,可使带菌率降至零。其次可用2~3%黄连素、0.3%呋喃西林液,1:3000杜米芬,0.25%氯霉素液滴鼻或喷喉。每日2次,连3日。亦有人主张对A群流脑密切接触者,可采用头孢噻肟三嗪一次肌注射。方法简便,效果优于利福平。

(四)流行期间做好卫生宣传工作: 搞好个人及环境卫生,减少大型集合和大的集体活动,居室开窗通风,个人应勤晒衣服,多晒太阳避免到拥挤公共场所。

参看

参考文献

健康问答网关于流行性脑脊髓膜炎的相关提问

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