肾上腺皮质

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肾上腺皮质是构成肾上腺外层的内分泌腺组织。它能分泌由数种类固醇混合而成的肾上腺皮质激素皮质内还含有为数更多的类固醇。肾上腺皮质由3层构成,最外层为球状带(zona glomerulosa),接着为占大部分的束状带(zona fasciculata),内层为网状带(zo-na seticularis)。其功能异常可以引起肾上腺皮质概念亢进、肾上腺皮质概念减退、肾上腺皮质增生等。

目录

基本功能

肾上腺皮质(adrenal cortex )球状带分泌盐皮质类固醇,束状带分泌糖皮质类固醇网状带分泌肾上腺性激素脑垂体前叶的促肾上腺皮质素具有促进肾上腺皮质的发育和分泌的作用,但球状带的活动则受血管紧张素Ⅱ的支配。肾上腺皮质通过这些激素的分泌,对物质代谢有重要关系,特别是参与机体对一切有害刺激的应激反应。另外,肾上腺皮质激素对脑及脑垂体都具有反馈作用,从而可调整促肾上腺皮质素释放因子和促肾上腺皮质素的分泌。这样,肾上腺皮质的调节系统便形成反馈回路。  

组织结构

肾上腺皮质的组织结构

肾上腺皮质的组织结构可以分为三层,自外向内分为球状带、束状带和网状带。球状带腺细胞排列成短环状或球状。这一层较薄,主要分泌盐皮质激素,人主要为醛固酮。束状带位于皮质中间,腺细胞排列成垂直于腺体表面呈束状。这层较厚,构成皮质的大部分。网状带位于皮质最内层,腺细胞排列不规则。束状带与网状带分泌糖皮质激素,人以皮质醇为主,网状带还分泌少量性激素。各层分泌不同的激素主要是各层细胞所含的促进激素合成的酶不同,因而产生不同的促酶反应底物虽相同,结果所合成的激素不同。如先天或后天导致某种酶缺乏,可以引起某种皮质激素合成与分泌不足。

肾上腺左右各一,位于肾的上方,共同为肾筋膜脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形,右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。从侧面观察,肾实质分皮质和髓质两部分。

肾上腺皮质较厚,位于表层,约占肾上腺的80%,从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分。

1、球状带:紧靠被膜,约占皮质厚度的15%。细胞呈低柱状或立方形,排列成球形细胞团,核小而圆,染色深,胞质少,弱嗜碱性,含少量脂滴。电镜下,最明显的特征是含有大量滑面内质网粗面内质网游离核糖体和高尔基复合体。此带细胞分泌盐皮质激素,主要代表为醛固酮,调节电解质和水盐代谢。

 2、束状带:约占皮质厚度78%,由多边形的细胞排列成束。细胞体积大,胞核染色浅,位于中央。胞质内充满脂滴,在普通染色标本,脂滴被溶去,留下许多小空泡,使束状带细胞呈泡沫状。电镜下,滑面内质网远较球状带为多,常环绕脂滴和线粒体排列,粗面内质网也较发达。该带细胞分泌糖皮质激素,主要代表为可的松氢化可的松,调节糖、脂肪、和蛋白质的代谢。

 3、网状带:约占皮质厚度的7%,紧靠髓质,细胞排列成不规则的条索状,交织成网。细胞较束状带的小,胞核亦小,染色深,胞质弱嗜酸性。含有少量脂滴和较多脂褐素。电镜下,此带细胞内含有大量滑面内质网。此带细胞分泌雄激素,但分泌量较少,在生理情况下意义不大。  

肾上腺皮质激素

肾上腺皮质是与生命有关的内分泌腺。切除动物的肾上腺皮质,如不适当处理,1~2周内即可死亡。如果切除肾上腺髓质,动物可以存活较长时间。与生命有关的两大类激素即糖皮质激素和盐皮质激素,为类固醇激素

肾上腺皮质激素是肾上腺皮质部分泌多种激素的总称。根据动物实验和对肾上腺机能障碍病人的临床观察,知道肾上腺皮质分泌着与机体生命活动有重要关系的两大类激素,即盐皮质激素和糖皮质激素,同时还分泌少量性激素。盐皮质激素对人体起着保钠、保水和排钾的作用,在维持人体正常水盐代谢、体液容量和渗透平衡方面有重要作用。糖皮质激素类包括可的松(皮质素)和氢化可的松(皮质醇)等。这类激素对糖、蛋白质和脂肪代谢都有影响,主要作用是促进蛋白质分解和肝糖原异生。当食物中糖类供应不足(如饥饿)时,糖皮质激素分泌增加,将促进肌肉结缔组织等组织蛋白质的分解,并抑制肌肉等对对氨基酸的摄取和加强肝糖异生,还促进肝糖元分解为葡萄糖释放入血以增加血糖的来源,血糖水平得以保持,使脑和心脏组织活动所需的能源不致缺乏。作为药物使用,大剂量的糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗毒素作用,有抗休克和抑制免疫反应等作用,故医学上应用广泛,但也有不可忽视的副作用。正常成人,肾上腺皮质还分泌少量性激素,但作用不明显。当肾上腺皮质某种细胞增生或形成肿瘤时,这些性激素(主要是雄性激素)分泌增加很多,男性患者会毛发丛生,女性患者则会表现出男性化现象。

  

肾上腺糖皮质激素

肾上腺糖皮质激素主要是皮质醇,仅有少量皮质酮。实验动物大鼠和小鼠则以皮质酮为主。肾上腺糖皮质激素在调节三大营养物质的代谢方面以及参与人体应激和防御反应方面都具有重要作用。它还具有药理作用,是一种具有疗效的激素,临床上应用较广泛。

  

肾上腺糖皮质激素的医学应用

肾上腺皮质激素是最早用以治疗慢性肝炎免疫调节药物,数十年来用过促肾上腺皮质激素(ACTH)、氢化考的松泼尼松地塞米松等。

一、皮质激素结合辅助治疗:(1)暴发性乙型肝炎:泼尼松口服或地塞米松静脉滴注可能使症状黄疸减轻,甚至可使急性肝衰竭缓解。(2)慢性肝炎:泼尼松单一或与其它免疫抑制剂合用,国外直至70年代还是慢性肝炎的常规疗法,一些随机对照的临床试验证实可延长生存期、降低病死率。但在HBsAg检测方法建立后,发现以前报告有效的治疗组,包含的大都是HBsA8(—)病例,很可能是自身免疫肝炎

二、与干扰素的联合治疗:泼尼松治疗期间由于免疫抑制血清转氨酶常降低,如突然停药则常在1-2个月内肝炎加重,而激发对病毒免疫清除。这一期间的HBV DNA和DNAp的血清水平降低,甚至转阴;随后有血清抗HBe转换和临床缓解。因而认为大剂量短疗程泼尼松治疗可能会对慢性乙型肝炎有效;但有引起病变严重恶化,甚至暴发性肝衰竭者。短程皮质激素与长程疗法同样不宜用于一般慢性乙型肝炎治疗。短程反跳疗法只适合与抗病毒药物的联合应用。

(1)治疗方案:泼尼松40mg、30mg和20mg/d各2周,间隔2周后IFNα治疗。小儿lmg/(kg.d)1个月,也停2周,等待免疫反跳开始IFNα疗程。

(2)治疗效果:临床反跳(血清转氨酶增高)率40%-70%。我国的慢性HBV感染常有一定程度的免疫耐受性,故联合治疗的效应率比单用α干扰素的显著较高。曾经单一IFNα治疗低效应和无效应的病人,改用联合治疗相当一部分病人可获得治疗效应。

(3)治疗机理:泼尼松/IFNα联合治疗深刻影响细胞亚群分布和病毒复制。在健康人的外周血的T细胞中,CD4+细胞约40%,CD8+细胞稍超过20%,CD4/CD8比率近2;慢性乙型肝炎病人CD8+T细胞显著增高,使CD4/CD8比率显著降低。用泼尼松治疗期间因CD8+细胞显著减少,使CD4/CD8比率显著增高,伴随血清HBV DNA水平增高;用IFNα治疗期间因CD4‘细胞数增加,使CD4/CD8比率再次增高,伴随血清HBV DNA水平降低。因而,激素停药后CD8+细胞抑制后反跳,IFNα又促使CD4+细胞增殖,联合治疗可能是通过增强细胞免疫而获得疗效的。

(4)不良反应:可发生黄疽和症状加重。肝失代偿的发生率在反跳的病人中,部分非肝硬化病人较多发生临床反跳,但肝硬化病人—旦发生临床反跳,失代偿的相对高危性是非硬化病人的16倍。  

肾上腺皮质作用

(1)对三大营养物质中间代谢的作用:它对糖代谢既“开源”又“节流”:一方面促进蛋白质分解,使氨基酸在肝中转变为糖原;另一方面又有对抗胰岛素的作用,抑制外周组织对葡萄糖的利用,使血糖升高。过量的糖皮质激素可引起血糖明显升高,可能引起类固醇性糖尿病。有隐性糖尿病的患者,临床上需用糖皮质激素时,要慎重。糖皮质激素对不同部位脂肪的作用不同。四肢脂肪组织分解增加,反而使腹、面、两肩及背部脂肪合成增加。肾上腺皮质功能亢进时或服用过量的糖皮质激素后,可出现满月脸、水牛背和“向心性肥胖”等体形特征。

(2)对水盐代谢的影响:糖皮质激素对水盐代谢也有作用,它主要对排除水有影响,缺乏时会出现排水困难。它可能对肾小球的滤过作用有允许作用

(3)对血细胞生成与破坏的影响:它能①增强骨髓红细胞血小板的造血功能,使红细胞及血小板数量增加;②使中性粒细胞增加;③促进网状内皮系统吞噬嗜酸性粒细胞,使后者在血液中的数量减少;④抑制淋巴组织增生,使淋巴组织发生萎缩,使血中淋巴细胞减少

(4)对肌肉的影响:去甲肾上腺动物的骨骼肌松弛无力,补充糖皮质激素可使肌力恢复;然而过量的糖皮质激素又促使蛋白质分解,使蛋白质的分解和更新间不能平衡,分解多于合成,肌肉也无力。

(5)对血管反应的影响:它一方面使肾上腺素去甲肾上腺素降解减慢;另一方提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性,起允许作用。它还能降低毛细血管的通透性。

(6)在应激反应中的作用:环境中一切有害刺激,如麻醉、感染、中毒创伤、寒冷、恐惧等因素作用于机体,引起机体一系列生理功能变化,以适应上述种种有害刺激,称为应激反应。在这一反应中ACTH分泌立即增加,糖皮质激素分泌也相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力,其作用机制尚不清楚。在应激反应中,交感-肾上腺髓质系统也参与活动。肾上腺皮质功能不全时,机体应激反应减弱,遇到有害刺激就容易死亡。

(7)药理效应:大剂量糖皮质激素则将引起药理效应,主要为抗炎、抗中毒、抗休克和抗过敏等作用,详细将在药理学中述及。

2.分泌调节糖皮质激素的分泌,无论是基础分泌还是在应激状态下的分泌,都受腺垂体ACTH的控制。切除动物腺垂体后,肾上腺皮质的束状带和网状带萎缩,糖皮质激素的分泌也停止,如及时补充ACTH,可使萎缩的组织及分泌功能都恢复。表明,ACTH促进束状带和网状带的发育与生长,并刺激它们分泌糖皮质激素。ACTH的分泌又受下丘脑的CRH控制。ACTH是一个含39个氨基酸的多肽。它的自然分泌呈昼夜节律。每日清晨觉醒起床前,分泌达高峰,以后逐渐下降,到晚上入睡后再明显下降,至午夜时分泌达最低点,以后再逐渐上升。目前认为,这种节律可能受下丘脑生物钟的控制。有人认为CRH分泌也有这种节律,形成下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴。血中糖皮质激素对CRH、ACTH有负反馈调节,为闭环回路。血中糖皮质激素分泌过多时,能抑制ACTH的分泌,或使腺垂体分泌ACTH的细胞对CRH的反应减弱,这样再降低糖皮质激素的分泌,以维持糖皮质激素在血液中含量相对稳定,以供机体的需要。ACTH和CRH之间也可能存在短环路负反馈调节。总之,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质三者组合成一个高效率的功能轴。

在应激反应中,中枢神经系统通过多种神经通道使下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质功能轴活动加强。糖皮质激素分泌量急增,此时糖皮质激素的负反馈调节暂时失效,这是一种典型的开环调节,负反馈失效的机制不明。

要指出的是长期大剂量服用外源性糖皮质激素可以反馈性的抑制腺垂体分泌细胞的活动,最后可以导致自身肾上腺皮质的萎缩,而不能分泌激素。  

肾上腺皮质功能亢进

一个或一个以上肾上腺皮质激素分泌过多产生不同临床综合征.过度产生雄激素导致肾上腺雄性化;糖皮质激素过高分泌产生库欣综合征;过度醛固酮产生导致醛固酮增多症.这些综合征常常有重叠表现.肾上腺功能亢进可以是代偿性,如先天性肾上腺皮质增生,或者是由于获得性增生,腺瘤或肾上腺.

肾上腺雄性化(肾上腺性综合征)

任何综合征,先天性或获得性,有过度肾上腺雄激素产生均可引起雄性化.

症状和体征

症状和体征依赖于疾病开始时病人性别和年龄,女性较男性明显.成年女性,肾上腺雄性化可以由于肾上腺增生和肾上腺肿瘤引起.这两种疾病症状和体征均包括多毛,脱发,痤疮,声音低钝,闭经,子宫萎缩,阴蒂肥大,乳房缩小和肌肉增加.性欲可以增高.多毛症可以是轻型病例的唯一体征.

诊断和治疗

肾上腺CT和MRI用于排除作为雄性化原因的肿瘤.假如肿瘤被发现,那么借助X线或超声波定位作小针穿刺吸取生物活检可获取大量资料.

迟发性雄性化肾上腺增生是先天性肾上腺增生变异型,两者都是由于皮质醇前体羟化缺陷所致.尿中DHEA及其硫酸盐(DHEAS)增高;孕烷三醇排泄常常增加,和尿游离皮质醇减少.血浆DHEA,DHEAS,17-羟孕酮,睾酮和雄烯二酮增高.地塞米松0.5mg每6小时1次口服,DHEA和孕烷三醇抑制则可肯定诊断.治疗主张地塞米松0.5mg~1mg,睡前口服,但即使如此小的剂量,在有些病人亦可以出现库欣综合征体征.同样可用氢化可的松(25mg/d)或强的松(5~10mg/d)治疗.虽然大多数症状和雄性化体征消失,但多毛和脱发改善缓慢,音调仍然低钝,怀孕可以受影响.

与肾上腺增生不同,雄性化腺瘤或腺癌地塞米松不抑制或仅仅部分抑制雄激素排泄.肿瘤位置可用CT定位.治疗需作肾上腺切除.有些肿瘤同时分泌过度雄激素和皮质醇导致库欣综合征伴ACTH分泌抑制和对侧肾上腺萎缩.如果这样,术前和术后要给予氢化可的松,如以下所述.轻度多毛和雄性化伴月经过少或血浆睾酮增高可见于多囊卵巢(Stein-Leventhal)综合征.

库欣综合征

由于长期受到过度皮质醇(主要是肾上腺皮质激素)或相关皮质类固醇引起的一组临床异常.

病因学

肾上腺皮质功能亢进可以是ACTH依赖或不依赖ACTH调节,如由于肾上腺皮质腺瘤或癌所产生皮质醇.高生理剂量外源性皮质醇或相关合成类似药物治疗抑制了肾上腺皮质功能,有模拟非ACTH依赖功能亢进.ACTH依赖肾上腺皮质功能亢进可以由于:(1)垂体ACTH过高分泌;(2)非垂体ACTH分泌肿瘤,如肺小细胞癌(异位ACTH综合征);或(3)外源性ACTH.而库欣综合征术语运用于任何原因引起的皮质醇过度的临床表现(不管是什么原因).由于垂体ACTH过多肾上腺皮质功能亢进称作库欣病,这意味着有独特的生理异常.库欣病病人可以是垂体嗜碱或嫌色细胞瘤.

症状和体征

临床表现包括满月脸,多血质.有向心性肥胖,突出的锁骨上窝和背颈部脂肪垫(水牛背);肢体远端和手指常常甚细长,肌肉消瘦无力.皮肤菲薄,萎缩,伤口不易愈合,易擦伤.腹部可见紫纹.高血压,肾结石,骨质疏松,糖耐量减退,对感染抵抗力差和精神障碍常见.停止线性生长是儿童特征.女性常有月经不规则.肾上腺肿瘤,除皮质醇外,雄激素产生增加可导致多毛,颞部脱发和女性其他雄性化体征.

诊断

早晨(6~8点钟)血浆皮质醇正常介于5~25μg/dl(138~690nmol/L),然后,渐行下降至晚上(6点钟以后)<10μg/dl(<276nmol/L).库欣综合征病人,通常早晨皮质醇增高,皮质醇产生缺乏正常白天下降,以致使晚上血浆皮质醇高于正常,24小时皮质醇产生总量增高.单次血浆皮质醇标本可能难以解释,因为脉冲式分泌使得出现宽广的正常值范围.先天性皮质类固醇结合球蛋白增加病人,血浆皮质醇可有假性增高,但这些病人有正常的昼夜节律.库欣病病人中尿游离皮质醇,尿排泄最好试验[正常值介于20~100μg/24h(55.2~276nmol/24h)],库欣病病人增高>120μg/24h(>331nmol/24h),肥胖病仅是轻度增加<150μg/24h(<414nmol/24h).

传统地塞米松试验,地塞米松1mg,晚上11~12点钟口服,次晨7~8点钟测定血浆皮质醇,这一方法可作为库欣综合征筛选.该方法对大多数正常人,早晨血浆皮质醇≤5μg/dl(≤138nmol/L),而大多数非垂体库欣综合征病人,早晨皮质醇水平至少在9μg/dl(248nmol/L),并维持血浆皮质醇在最初水平.

地塞米松0.5mg每6小时1次服用2天(小剂量),正常人ACTH分泌抑制.结果,尿游离皮质醇较服药前下降至50%或降至更低,但有些病人第二天下降至≤10μg/24h(<27.6nmol/24h).库欣病病人,相对对抗地塞米松抑制,尿游离皮质醇将不会正常地降低.当地塞米松2mg每6小时1次给予2天(大剂量),库欣病病人尿游离皮质醇常常较基础值至少降低50%,因该病依赖垂体ACTH.

肾上腺肿瘤病人,皮质醇产生非依赖ACTH,因此地塞米松无抑制作用.异位ACTH综合征病人,非垂体肿瘤产生ACTH几乎总是不受地塞米松影响,因此尿类固醇维持不变.地塞米松试验可以区别垂体异常与其他类型的库欣综合征.

比较精确的改良法是地塞米松1mg/h静脉持续输注7小时.库欣病病人血浆皮质醇至少减少7μg/dl,肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征病人无反应.地塞米松抑制试验可被利福平阻断,因此服用该药物病人这一试验无助于诊断.

半夜甲吡酮试验用于决定库欣综合征的病因诊断.垂体依赖库欣病病人,血浆11-脱氧皮质醇明显增加,而肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征病人不增加.类固醇产生总量(由于甲吡酮阻滞11-脱氧皮质醇11-羟化)必须测定.因此,测定皮质醇和11-脱氧皮质醇发现总类固醇增加,而不是11-脱氧皮质醇取代血浆中皮质醇.

评估库欣综合征少用的方法是ACTH兴奋试验.ACTH50u静脉输注8小时,库欣病病人尿皮质醇增加2~5倍,这些病人由于长期内源性过度ACTH兴奋,因而显示双侧肾上腺增生和对ACTH过高反应.约50%肾上腺腺瘤病人ACTH兴奋将产生明显,有时显著血浆和尿皮质醇增加.肾上腺癌一般对ACTH无反应.

垂体微腺瘤通常CT可以发现,但MRI更好,尤其用钆增加了高分辨率.即使应用这一技术,有些微腺瘤仍难以发现.有些病例尽管有明显ACTH过高产生,但未能找到组织学异常.

鉴别诊断

如地塞米松试验暗示肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征,则可测定血浆ACTH浓度.异位ACTH综合征,血浆ACTH显著增高(通常>200pg/ml),肾上腺腺瘤所致库欣综合征ACTH如此低以致难以检出,除非罕见情况是ACTH分泌肾上腺肿瘤.库欣病病人,通常有中等高血浆ACTH水平(75~200pg/ml).实验室结果同样可以支持异位ACTH作为库欣综合征病因的包括:低血K(<3.0mEq/L)和HCO3 - >30mEq/L,9AM血清皮质醇>200μg/dl(>5520nmol/L),尿游离皮质醇排泄>450μg/24h(>1242nmol/24h).

CRH试验(见上文艾迪生病的实验检查)通常可以对异位ACTH肾上腺皮质功能亢进,肾上腺腺瘤过高分泌(该试验无反应)和垂体型库欣病(反应正常或增高)加以鉴别.然而这一试验可以误导诊断,因为正常和异常反应有重叠.当与阳性地塞米松试验相结合,具有最大价值.

肾上腺功能亢进确诊以后,评估库欣综合征同样应该包括CT但更好是MRI垂体检查.如肿瘤的存在或垂体肿瘤定位不肯定,则最有用的方法是给病人CRH1μg/kg,在用药前后抽取两侧岩下静脉窦血液同时测定ACTH水平.正常两侧反应相等,兴奋前来自肿瘤静脉窦血液ACTH水平高于无肿瘤侧,对CRH有较大反应.异位ACTH病人两侧ACTH增高相等,对CRH无反应.此外,非垂体ACTH产生的肿瘤必须仔细寻找.给予病人放射性碘胆固醇后,肾上腺扫描可以鉴别增生与腺瘤或癌,然而,假如生化实验提示肾上腺肿瘤存在,肾上腺区CT(这时MRI并不优于CT)为首选.

儿童与成人诊断方法和标准相同,除非孕妇为了免于照射更喜欢MRI.

肝脏病的氢化可的松过多症 有些慢性肝病,尤其是嗜酒者,临床表现类似库欣综合征.实验室检查示血浆皮质醇增高和有限的昼夜变化.皮质醇分泌率正常.高血浆皮质醇部分是由于减少了肝脏氧化皮质醇转变成无活性代谢产物(皮质素)能力,但持续高皮质醇同样暗示减少了下丘脑-垂体-肾上腺反馈机制的敏感性,应该减少ACTH分泌(但并非如此).改善肝功能可以纠正这一异常.皮质类固醇活性阻滞剂酮康唑,可有帮助.

治疗

治疗是针对垂体腺或肾上腺皮质功能亢进.正确的方法取决于基本疾病.

开始,病人一般应予适当钾和高蛋白予以支持,如临床情况严重,予以氨苯哌酮(250mg每日2次口服)或酮康唑(400mg/d增至最大剂量1200mg/d)阻滞类固醇分泌更为合理.当过多ACTH来源于垂体,则标准方法是进行蝶垂体探查,如找到肿瘤,手术切除.这一外科手术有一定要求,应该在有经验的中心进行.手术成功率约70%,最好是直径<1cm微腺瘤.约20%肿瘤复发,大肿瘤较小肿瘤更易复发.复发肿瘤再次手术常常成功.妊娠并非手术反指证.

假如肿瘤未找到,有些医生主张行垂体切除,但大多数人认为下一步应该进行垂体高压放疗(40~50Gy).儿童垂体照射可以减少GH分泌,偶尔可引起青春期早熟.某些中心行重粒子束照射(产生约100Gy)常可成功,对照射反应可能需要数月.双侧肾上腺切除仅给予垂体性肾上腺皮质功能亢进病人对垂体探查(伴可能肾上腺切除)和放疗(通常垂体功能恢复正常)无反应的病人.肾上腺切除需终身类固醇替代治疗,如同原发性肾上腺衰竭需要一样.

同样有发展成纳尔逊综合征的严重危险,库欣病作肾上腺切除后其发生率约5%~10%.假如病人进行垂体放疗,危险性减少,手术时病人>35岁,危险性甚低.纳尔逊综合征,垂体腺继续增大致使ACTH和β-MSH增加,导致严重的色素过度沉着.虽然放疗可以阻止这些病人垂体继续生长,但许多病人同样需要垂体切除.切除垂体指征同其他垂体肿瘤---体积增大,侵蚀周围组织,出现视野缺损,压迫下丘脑或其他并发症.常规照射常在垂体切除术以后.

肾上腺肿瘤可行外科切除.病人在术中和术后必须补充皮质醇,因为非肿瘤肾上腺皮质已经萎缩和抑制.良性腺瘤可用腹腔镜成功切除.多结节肾上腺增生,需双侧肾上腺切除.即使推测已全切除,复发仍约占1/3病人.如可能,治疗异位ACTH综合征应切除产生ACTH的非垂体肿瘤.然而,大多数病人肿瘤扩散,不可能切除.肾上腺抑制剂,如甲吡酮250mg每日4次结合氨苯哌酮250mg每日2次口服,最多不超过2g/d,或者双氯苯二氯乙烷(O,P′-DDD)0.5每日4次口服,最大增至8~12g/d,通常能控制由于肾上腺皮质功能亢进的严重代谢紊乱(如低血钾).当服用双氯苯二氯乙烷时需同时服用氢化可的松20mg/d,以防止病人皮质类固醇分泌完全消失的作用.然而酮康唑(400~1200mg/d)大概能最好地阻滞类固醇合成,虽然有肝脏毒性危险和像双氯苯二氯乙烷一样,可引起艾迪生病的症状.另外,皮质类固醇受体可受米非司酮(RU486)阻滞.这样就提高了血浆皮质醇水平,但阻滞了类固醇作用.有时,异位ACTH综合征肿瘤对长效生长抑素类似物有反应,如奥曲肽(Octreotide)100~125μg每日3次皮下注射.奥曲肽治疗超过2年需密切随访,因为可以有轻度胃炎,胆结石,胆管炎,黄疸和维生素B12吸收不良.

醛固酮增多症

由于醛固酮分泌过多引起的临床综合征.

醛固酮是肾上腺产生最强大的盐皮质激素,可引起潴钠排钾.在肾脏,醛固酮致使远端肾小管钠进入小管细胞与钾,氢交换,同样作用见于唾液腺,汗腺和肠道粘膜细胞与细胞内外液体进行交换.

醛固酮分泌由肾素-血管紧张素调节,较少受ACTH调节.肾素(一种蛋白分解酶)贮存在肾脏近球细胞内.减少血容量入球小动脉流量可诱导肾素分泌.肾素使肝内血管紧张素原(α2球蛋白)转变成血管紧张素Ⅰ(10氨基酸多肽),后者转换成血管紧张素Ⅱ(8氨基酸多肽).血管紧张素Ⅱ引起醛固酮分泌和极小程度的皮质醇和脱氧皮质酮分泌.增加醛固酮分泌使水,钠潴留,血容量增加,肾素分泌减少.醛固酮用放射免疫法测定.

原发性醛固酮增多症

(Conn综合征)

原发性醛固酮增多症由于肾上腺皮质球状带腺瘤,通常单侧,比较罕见有肾上腺癌或增生.腺瘤在儿童极其罕见,但该综合征有时是儿童肾上腺癌或肾上腺增生的一种类型.由于缺乏11β-羟化酶,先天性肾上腺皮质增生的临床特征也摹拟该征.儿童中巴特尔(Bartter)综合征的高醛固酮和低血钾与醛固酮增多症的区别是无高血压.

症状和体征

醛固酮过高分泌可导致高血钠,高氯,高血容量和低血钾碱中毒,临床表现为发作性无力,感觉异常,一过性麻痹和搐搦.舒张压高和低血钾性肾病多尿,烦渴常见.如肿瘤,高钠摄入(>10g/d),醛固酮排泄通常>200μg/d.忌钠可引起钾潴留.性格改变,高血糖,尿糖偶尔可见.许多病例唯一表现是轻至中度高血压.

诊断

安体舒通试验有助于诊断.给予安体舒通200~400mg/d,口服5~8周,可逆转疾病的临床表现,包括高血压(非醛固酮增多高血压罕见能够逆转).血浆肾素测定有助于诊断.早晨病人平卧时测定血浆肾素水平,口服速尿80mg,然后病人直立3小时,再测定血浆肾素.正常人直立后血浆肾素明显增加,而醛固酮增多症病人不增加.约20%原发性高血压病人不必定有高醛固酮而有低肾素,对直立位无反应.测定血浆醛固酮(外周静脉或肾上腺静脉插管)可以有帮助.因此诊断有赖于证实血和尿中高醛固酮分泌,以及直立位血浆肾素未增加所证实的细胞外液容量扩张和钾异常.CT常能显示这些病的肾上腺小腺瘤.MRI并不改善诊断能力.

治疗

一旦原发性醛固酮诊断肯定,应该探查双侧肾上腺,因为有多发性腺瘤可能.有可能需要切开腺体寻找腺瘤.明显醛固酮增多症,当单个腺瘤肯定,则预后良好.这些病例可能需用腹腔镜切除腺瘤.切除醛固酮腺瘤后,病人血压均降低,约50%~70%完全缓解.肾上腺增生醛固酮增多症,虽然大多数病人降低了血压,但约70%仍是高血压.这些病人原发性醛固酮增多症通常能被安体舒通控制,开始剂量300mg/d,在1个月中渐降至维持量,通常是100mg/d,或用坎利酸钾,开始剂量200mg/d,3个月中逐渐降至维持量约100mg/d.此外,约一半病人需抗高血压治疗(参见第119节).罕见需双侧肾上腺切除.正常血钾醛固酮增多症,诊断和定义甚难,外科探查可能徒劳.

继发性醛固酮增多症

继发性醛固酮增多症,肾上腺皮质醛固酮产生增加受肾上腺外刺激,拟似原发病,与高血压和水肿有关(如心力衰竭,肝硬化腹水,肾病综合征).高血压急进期的继发性醛固酮增多症认为是由于继发肾血管收缩的肾素过高分泌.醛固酮增多症同样见于梗阻性肾动脉性高血压(如动脉粥样硬化和狭窄).这是由于减少了病侧肾脏血流所致.常见于水肿的低血容量尤其是利尿剂治疗期间,兴奋肾素-血管紧张素系统伴醛固酮过高分泌.心力衰竭时分泌率可以正常,但肝血流量和醛固酮代谢减少,致使血循环激素水平增高.  

肾上腺皮质功能减退症

概述

当两侧肾上腺绝大部分被破坏,出现种种皮质激素不足的表现,称肾上腺皮质功能减退症。可分原发性及继发性。原发性慢性肾上腺皮质功能减退症又称Addison病,比较少见;继发性可见下丘脑-垂体功能低下患者,由于CRF或ACTH的分泌不足,以致肾上腺皮质萎缩

病因

一、肾上腺结核:只有双侧肾上腺结核,大部分肾上腺组织被破坏才出现临床症状。多伴有肺、骨或其他部位结核灶。在50年代约占慢性肾上腺皮质功能减退的半数,近年随结核病被控制而逐渐减少。

二、自身免疫紊乱:特发性自身免疫反应引起的肾上腺皮质萎缩为目前最多见的原因,血清中经常可以测到抗肾上腺组织抗体。主要侵及束状带细胞,抗原主要在微粒体和线粒体内。本病多伴有其他自身免疫紊乱疾病。如多发性内分泌腺体功能不全综合征(Schmidt综合征),可包括如肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退甲状旁腺功能减退、性腺衰竭、糖尿病、垂体功能减退、胃壁细胞抗体阳性、恶性贫血甲状腺功能亢进结肠瘤、重症肌无力、孤立性红细胞再生障碍等。

三、其他:恶性肿瘤肾上腺转移,约占癌肿转移患者的10%有双侧肾上腺转移,以肺癌乳腺癌为多见。也可见于双侧肾上腺切除术后、全身性霉菌感染、肾上腺淀粉样变等。

症状

一、发病缓慢 可能在多年后才引起注意。偶有部分病例,因感染、外伤、手术等应激而诱发肾上腺危象,才被临床发现。

二、色素沉着 皮肤和粘膜色素沉着,多呈弥漫性,以暴露部,经常摩擦部位和指(趾)甲根部、疤痕乳晕、外生殖器、肛门周围、牙龈口腔粘膜结膜为明显。色素沉着的原因为糖皮质激素减少时,对黑色素细胞刺激素(MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的反馈抑制减弱所致。部分病人可有片状色素脱失区。继发性肾上腺皮质功能减退症患者的MSH和ACTH水平明显降低,故均无色素沉着现象。

三、乏力 乏力程度与病情轻重程度相平行,轻者仅劳动耐量差,重者卧床不起。系电解质紊乱脱水,蛋白质和糖代谢紊乱所致。

四、胃肠道症状 如食欲不振恶心呕吐上腹、右下腹或无定位腹痛,有时有腹泻便秘。多喜高钠饮食。经常伴有消瘦。消化道症状多见于病程久,病情严重者。

五、心血管症状 由于缺钠,脱水和皮质激素不足,病人多有低血压收缩压及舒张压均下降)和直立性低血压。心脏较小,心率减慢,心音低钝。

六、低血糖表现 由于体内胰岛素拮抗物质缺乏和胃肠功能紊乱,病人血糖经常偏低,但因病情发展缓慢,多能耐受,症状不明显。仅有饥饿感、出汗、头痛、软弱、不安。严重者可出现震颤、视力模糊复视精神失常、甚至抽搐昏迷。本病对胰岛素特别敏感,即使注射很小剂量也可以引起严重的低血糖反应

七、精神症状 精神不振、表情淡漠、记忆力减退、头昏、嗜睡。部分病人有失眠,烦躁,甚至谵妄和精神失常。

八。肾上腺危象 病人抵抗力低下,任何应激性负荷如感染、外伤、手术、麻醉等均可诱发急性肾上腺皮质功能减退性危象。

九、其他 对麻醉剂,镇静剂甚为敏感,小剂量即可致昏睡或昏迷。性腺功能减退,如阳痿月经紊乱 等。

十、原发病表现 如结核病,各种自身免疫疾病及腺体功能衰竭综合征的各种症状。

检查

一、一般检查 ①血像检查 有轻度正细胞正色素性贫血淋巴细胞及嗜酸粒细胞偏高。②血生化检查,部分病人血清钠偏低,血清钾偏高。血糖偏低,约1/3病例低于正常范围。葡萄糖耐量试验呈低平曲线或反应性低血糖,③心电图低电压和T波低平或倒置,Q~T时间可延长。④X线检查,可见心影缩小,呈垂直位。

二、特殊检查

(一)尿17羟皮质类固醇(17OHCS)和17酮皮质类固醇(17KS)排出量低于正常。其减低程度与肾上腺皮质呈功能平行关系。

(二)血浆皮质醇测定,多明显降低,而且昼夜节律消失。

(三)ACTH兴奋试验 此试验为检查肾上腺皮质的功能贮备。可发现轻型慢性肾上腺皮质功能减退症患者及鉴别原发性慢性肾上腺皮质功能减退与继发性慢性肾上腺皮质功能减退。

三、血浆ACTH基础值测定 原发性肾上腺皮质功能减退者明显增高,多超过55pmol/L(250pg/ml),常介于88~440pmol/L(400-200pg/ml)之间(正常值1.1~11pmol/L即5~50pg/ml)而继发性肾上腺皮质功能减退者血浆ACTH浓度极低。

四、病因检查 结核性者在肾上腺区X光片中可能看肾上腺内的钙化灶也可能有其他组织和器官的结核病灶。在自身免疫性肾上腺皮质破坏的患者血清中可能测到肾上腺皮质抗体,病人经常伴有其他自身免疫性疾病及内分泌腺功能低下。转移性肾上腺癌肿患者,可能发现原发性癌灶。

治疗

一、基础治疗 平时进高钠饮食,替代疗法可以服氢化考的松每天20~30mg,或强地松5~7.5mg,应清晨服总剂量的2/3,下午服1/3 如不能纠正乏力、疲倦和低钠血症,则可以加用小剂量盐皮质激素,如9α-氟氢考地松每日mg或每月肌注三甲醋酸去氧皮质酮125mg 。

二、急性皮质功能危象的治疗 在轻度应激时每天增加氢化考地松50mg左右,不能口服者可以静脉滴注给药。重度急性肾上腺危象,多危及生命,必须及时抢救。①补充盐水,在前两天应迅速补充盐水,每天2~3L。②糖皮质激素,立即静脉注射磷酸氢化可的松或琥珀酰氢化可的松100mg,使血浆皮质醇浓度达到正常人在发生严重应激时的水平。以后每6小时静脉滴注100mg,第三天逐渐减量,呕吐停止后,可以改为口服氢化考的松50~60mg/d。可以加用9α-氟氢可的松

三、病因治疗 如免疫抑制剂,抗结核治疗等。  

肾上腺皮质增生症

本病是由于垂体或异位的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤分泌过多的促肾上腺皮质激素而引起肾上腺皮质增生肥大。

肾上腺皮质增生可分为两种。

(一)结节性增生:两侧肾上腺包膜内、外或脂肪中可见多发的增生的小结节,直径数毫米至2.5厘米。结节中的细胞排列及形态均与正常皮质的球状带或束状带类似,常见多量 脂褐素,致结节呈棕褐色。

(二)弥漫性增生:常双侧发生,单个肾上腺的重量超过5克,可达8克以上,皮质厚度 可达2毫米,边缘钝圆。弥漫性增生的皮质球状带变化多不明显,或仅见层次增多;束状带 增生较显著,可见细胞增大,胞浆脂类增多,常见空泡状的束状带细胞呈舌状伸入网状带。 临床上多数病人出现肾上腺皮质功能亢进,因皮质醇分泌过多而致蛋白异化,继发脂肪沉着。表现Cushing综合征,出现向心性肥胖、满月脸、肩背肥厚、肌肉萎缩、骨质疏松、皮肤变薄并出现紫纹、多毛、痤疮、高血压、糖耐量降低、月经失调性功能减退等。

各型先天性肾上腺皮质增生症的特点和治疗

不同种类酶缺陷所致的肾上腺皮质增生症,都将影响到该酶作用以后的激素合成过程(见图10),阻断该类激素的合成,而在阻断水平以前的中间产物产生过多,引起相应的临床征象。

先天性肾上腺皮质增生最严重的病例为盐皮质激素缺乏。在新生儿可因脱水、低血容量、低血压和循环衰竭,出生后数天死亡。如能及时发现,肌注ll-去氢皮质酮(2.5-5.0毫克/日)加静滴生理盐水有可能维持生存,症状缓解后可改用口服9α-氟氢可的松(0.05毫克/平方米体表面积 ),作为维持治疗。

21-羟化酶缺乏型最常见,主要是糖皮质激素及盐皮质激素缺乏,雄激素过多。治疗方法是给予生理需要量的糖皮质激素和盐皮质激素。儿童到 5岁时可口服氢可的松20一25毫克/日,维持尿17-酮类固醇水平在6.94- 10.41微摩尔/日。6-12岁儿童,氢可的松量可增加至25-50毫克/日,以维持尿17-酮类团醇在13.88-27.76微摩尔/日。或服用相应作用的强的松或强的松龙。注意勿过量,造成医源性柯兴综合征。如高血压型对糖皮质激素反应不良时,须慎重考虑是否行双侧肾上腺切除术。

已形成假两性畸形的病人,则应根据其性器官畸形程度及社会性别等作手术矫形,并分别补充雌激素或雄激素。  

验方偏方

验方:生切番木鳖蜣螂虫、蜈蚣僵蚕山慈菇炮甲片全蝎守宫雄黄各10-15g,生牡蛎昆布海藻各30g,豆腐硫黄(制时加甘草、制后豆腐,甘草不用)10g。共研细末,水泛为丸如绿豆大小,收贮备用。每服1.5g,1日2次,汤药或温开水送服。3个月为1疗程,可连服3-4个疗程。

疗效:本方治疗各种晚期恶性肿瘤140例。其中,生存1—3年者34例;3-5年者42例;5-10年者40例;10年以上者24例;最长生存时间为16年。

方源:倪毓生:中医药治疗晚期恶性肿瘤140例临床观察。《中国医药学报》(1):17,1987。

偏方:半枝莲15g,苦参10g,猪苓15g,海金沙15g,草河车10g。水煎服,每日2次。

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