自身免疫性疾病

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自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。许多疾病相继被列为自身免疫性疾病,值得提出的是,自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念,自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人,如抗甲状腺球蛋白甲状腺上皮细胞、胃壁细胞细胞核DNA抗体等。有时,受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生,如心肌缺血时,坏死心肌可导致抗心肌自身抗体形成,但此抗体并无致病作用,是一种继发性免疫反应。

目录

症状

(1)病人血清中常可检出高滴度自身抗体。

(2)出现与免疫反应有关的病理变化,病变部位主要是有淋巴细胞浆细胞浸润为主的慢性炎症

(3)大多数原因不明,可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关。

(4)病程一般较长,多为发作与缓解反复交替出现。

(5)一般女性多于男性。

(6)可进行动物复制。  

分类

器官特异性自身免疫病

组织器官的病理损害功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官。主要有慢性淋巴性甲状腺炎甲状腺功能亢进胰岛素依赖型糖尿病重症肌无力慢性溃疡性结肠炎恶性贫血慢性萎缩性胃炎肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等,其中常见者将分别于各系统疾病中叙述。  

系统性自身免疫病

由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致全身多器官损害,称系统性自身疫病。习惯上又称之为胶原病结缔组织病,这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致。事实上无论从超微结构生化代谢看,胶原纤维大多并无原发性改变,常见的系统性自身免疫病有:系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征类风湿性关节炎强直性脊柱炎硬皮病结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病。  

临床意义

ANA(Antinuclear antibodies)

ANA是一类能与多种细胞核抗原反应的自身抗体,许多自身免疫性疾病都可以出现阳性。如系统性红斑性狼疮(SLE)、混合结缔组织病(MTCD)、干燥症(SS)、全身性硬皮病(PSS)。ANA测定在许多胶原病病人均可呈阳性,需进一步作抗DNA抗体和抗ENA抗体测定鉴别。  

抗-dsDNA(double-stranded DNA)

抗-dsDNA抗体在SLE病人的血清中常常可以检测到。美国风湿病学研究院把它作为SLE分类标准的指标之一。  

抗-SS-A (Ro)

在SLE、风湿性关节炎(RA)、干燥综合症病人血清中常常可以检测到SS-A抗体,此外在硬皮病、新生儿红斑性狼疮(NLE)病人也可检测到。  

抗-SS-B (La)

在SLE、风湿性关节炎(RA)、干燥综合症病人血清中常常可以检测到SS-B抗体,在硬皮病、新生儿红斑性狼疮(NLE)病人也可检测到。SS-B抗体一般与SS-A抗体同时出现。若病人血清中可检测到SS-A抗体而不伴有SS-B抗体的出现,此病人继发肾炎的风险较大。  

抗-Sm

30%的SLE病人可检测到抗-Sm抗体,在肾炎病人和某些中枢神经严重损伤的病人也可检测到。  

抗-RNP

高达50%的SLE病人和95%的MCTD病人血清中可检测到此抗体,典型的MCTD病人血清中可检测到高滴度的针对Sm/RNP免疫复合物的抗-RNP抗体,而往往检测不到抗-Sm抗体。  

抗-Scl-70

40%的硬皮病和20-30%的全身性硬皮病患者中可检测到此抗体,很少在其它自身风湿性疾病中出现。  

抗-Jo-1

20-30%的多发性肌炎/皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis),30-40%的多发性肌炎患者和高达60%的多发性肌炎伴有间质性肺疾病患者血清中可检测到抗-Jo-1抗体。其它胶原性疾病中很少检出此抗体。  

抗-着丝点抗体

49-96%的CREST综合症病人可检出抗-着丝点抗体(Anti-Centromere),并伴有雷诺现象(Raynaud's phenomenon)。临床报告病例中硬皮病伴有胆汁性肝硬化病人此抗体也可呈阳性。  

抗-线粒体抗体

抗-线粒体抗体(Anti-Mitochondria)对诊断肝脏疾病很有价值。95%的原发性胆汁性肝硬化病人可检出滴度较高的抗-线粒体抗体。  

发病机制

自身免疫病的确切发病机制不明,可能与下列因素有关:

1.免疫耐受的丢失 对特异性抗原不产生免疫应答的状态称免疫耐受。通常机体对自身抗原是耐受的,下列情况可导致失耐受:

(1)抗原性质变异:机体对于原本耐受的自身抗原,由于物理化学药物、微生物等因素的是影响而发生变性、降解,暴露了新的抗原决定簇。例如变性的γ-球蛋白因暴露新的抗原决定簇而获得抗原性,从而诱发自身抗体(类风湿因子)。或通过修饰原本耐受抗原的截体部分,从而回避了TH细胞的耐受,导致免疫应答。这是由于大部分的自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体,其中B细胞识别的是半抗原的决定簇,T细胞识别的是载体的决定簇,引起免疫应答时二种信号缺一不可,而一般机体对自身抗原的耐受性往往只是限于T细胞,如载体的抗原决定簇经过修饰,即可为T细胞识别,而具有对该抗原发生反应潜能的B细胞一旦获得TH的信号,就会分化增殖,产生大量自身抗体。

(2)交叉免疫反应:与机体某些组织抗原成分相同的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体,可与有关组织发生交叉免疫反应,引起免疫损伤。例如A组B型溶血性链球菌细胞壁的M蛋白与人体心肌纤维的肌膜有共同抗原,链球菌感染后,抗链球菌抗体可与心肌纤维发生交叉反应,引起损害,导致风湿性心肌炎。

2.免疫反应调节异常 TH细胞和T抑制细胞(TS)对自身反应性B细胞的调控作用十分重要,当Ts细胞功能过低或TH细胞功能过度时,则可有多量自身抗体形成。已知在NZB/WF1小鼠中随着鼠龄的增长Ts细胞明显减少,由于Ts细胞功能的过早降低,出现过量自身抗体,诱发与人类系统性红斑狼疮(SLE)类似的自身免疫性疾病。

3.遗传因素 自身免疫病与遗传因素有较密切的关系,下列事实可说明这一情况:①很多自身免疫病如SLE、自身免疫性溶血性贫血自身免疫甲状腺炎等均具有家族史。②有些自身免疫病与HLA抗原表达的类型有联系,例如人类强直性脊柱炎与HLA-B27关系密切,已有报道将HLA-B27基因转至大鼠,转基因大鼠即可诱发强直性脊柱炎。

4.病毒因素病毒与自身免疫病的关系已在小鼠的自发性自身免疫病中得到一些证明,例如NZB小鼠的多种组织中有C型病毒及其抗原的存在,在病变肾小球沉积的免疫复合物中也有此类抗原的存在。病毒诱发自身免疫病的机制尚未完全清楚,可能是通过改变自身抗原载本的决定簇而回避了T细胞的耐受作用;也可能作为B细胞的佐剂(如EBV)促进自身抗体形成;或感染、灭活Ts细胞,使自身反应B细胞失去控制,产生大量自身抗体。此外,有些病毒基因可整合到宿主细胞的DNA中,从而引起体细胞变异(不能被识别)而引起自身免疫反应。

自身免疫性疾病往往具有以下共同特点:①患者有明显的家族倾向性,不少与HLA抗原尤其是与D/DR基因位点相关,女性多于男性;②血液中存在高滴度自身抗体和(或)能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞;③疾病常呈现反复发作和慢性迁延的过程;④病因大多不明,少数由药物(免疫性溶血性贫血血小板减少性紫癜)、外伤交感性眼炎)等所致;⑤可在实验动物中复制出类似人类自身免疫病的模型。  

类型和举例

自身免疫性疾病可分为二大类:

器官特异性自身免疫病

组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官。主要有慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进胰岛素依赖型糖尿病重症肌无力慢性溃疡性结肠炎恶性贫血慢性萎缩性胃炎肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等,其中常见者将分别于各系统疾病中叙述。

系统性自身免疫病

由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致全身多器官损害,称系统性自身疫病。习惯上又称之为胶原病结缔组织病,这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致。事实上无论从超微结构生化代谢看,胶原纤维大多并无原发性改变,以下简述几种常见的系统性自身免疫病。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 是一种比较常见的系统性自身免疫病,具有以抗核抗体为主的多种自身抗体和广泛的小动脉病变及多系统的受累。临床表现主要有发热,皮损(如面部蝶形红斑)及关节、肾、肝、心浆膜等损害,以及全血细胞的减少。多见于年轻妇女,男女比为1:6~9,病程迁延反复,预后差。

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是一种慢性全身性自身免疫性疾病。主要侵犯全身各处关节,呈多发性和对称性慢性增生性滑膜炎,由此引起关节软骨和关节囊的破坏,最后导致关节强直畸形。除关节外,身体其他器官或组织也可受累,包括皮下组织、心、血管、肺、脾、淋巴结、眼和浆膜等处。本病发病年龄多在25~55岁间,也见于儿童。女性发病率比男性高2~3倍。本病呈慢性经过,病变增剧和缓解反复交替进行。绝大多数患者血浆中有类风湿因子(rheumatoid factor,RF)及其免疫复合物存在。

硬皮病

硬皮病(scleroderma)又名进行性系统性硬化症(progressive systemic sclerosis),以全身许多器官间质过度纤维化为其特征。95%以上的患者均有皮肤受累的表现;但横纹肌及许多器官(消化道、肺、肾、心等)受累是本病主要损害所在,病变严重者可导致器官功能衰竭,威胁生命。

结节性多动脉炎

结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)是全身动脉系统的疾病,表现为中小动脉壁的坏死性炎症。患者以青年人为多,有时也可发生在儿童及老人、男女之比为2~3:1。 病变各系统或器官的中小动脉均可受累,其中以肾(85%)、心(75%)、肝(65%)、消化道(50%)最为常见。此外,胰、睾丸骨骼肌神经系统和皮肤也可受累。 病变多呈节段性,以血管分叉处最为常见。内眼观,病灶处形成直径约2~4mm的灰白色小结节,结节之间的血管壁外观正常。镜下,急性期表现为急性坏死炎症,病变从内膜和中膜内层开始,扩展至管壁全层及外膜周围,纤维素样坏死颇为显著,伴炎细胞浸润尤以嗜酸性及中性粒细胞为多,继而有血栓形成。以后的进展是纤维增生,管壁呈结节性增厚,管腔机化阻塞和明显的动脉周围纤维化。值得注意的是早期炎性坏死变化及后期胶原化可同时存在。病变的主要后果是缺血性损害和梗死形成

Wegener肉芽肿病

Wegener肉芽肿病是一种少见病,具有以下特点:①小血管急性坏死性脉管炎,可累有各器官的血管,以呼吸道、肾、脾最常受累。表现为小动脉、小静脉管壁的纤维素样坏死,伴弥漫性中性和嗜酸性粒细胞浸润;②呼吸道肉芽肿性坏死性病变,可累及口、鼻腔鼻旁窦、喉、气管支气管和肺。病变为由大量积集的单核巨噬细胞、淋巴细胞以及少量多核巨细胞、类上皮细胞、纤维母细胞组成的肉芽肿,中央可陷于成片凝固性坏死。肉眼常形成明显的肿块,表面则因坏死溃破而有溃疡形成;③坏死性肾小球肾炎,表现为在局灶性或弥漫增生性肾小球肾炎的基础上,有节段性毛细血管袢的纤维素样坏死,血栓形成,如未经治疗可发展为快速进行性肾炎,病程凶险,出现进行性肾功能衰竭。 本病的病因不明,由于有明显的血管炎,并于局部可检得免疫球蛋白和补体,提示其发病与Ⅲ型变态反应有关。但呼吸道出现的肉芽肿和坏死性病变,又提示可能与Ⅳ型变态反应有关,临床上应用细胞毒药物大多能使本病缓解。

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