两性霉素B

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本品是从链霉菌(Streptomycesnodosus)的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。黄色或橙黄色粉末;无臭或几乎无臭,无味;有引湿性,在日光下易被破坏失效。在二甲亚砜中溶解,在二甲基甲酰胺中微溶,在甲醇中极微溶解,在水、无水乙醇氯仿乙醚中不溶。在中性或酸性介质中可形成盐,其水溶性增高但抗菌活性会下降,其脱氧胆酸钠盐可做注射剂。

英文名称:Amphotericin B

中文别名:二性霉素B节丝霉素B两性霉素-B两性霉素乙芦山霉素庐山霉素异性霉素

英文别名:Amfostat、Ampho-Moronal、Amphotericin、Anfotericina B、Fongizone、Fungilin、Fungizone、Lushanmycin、Wypicil  

目录

作用与用途

两性霉素B为多烯类抗真菌抗生素,通过影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用。临床上用于治疗严重的深部真菌引起的内脏全身感染

两性霉素注射液

  

副作用

1 毒性较大可有恶心呕吐食欲不振发热寒战头痛不良反应静脉给药可引起血栓性静脉炎

药物与细胞内固醇结合部位

2 对肾性毒性较常见,可出现蛋白尿、管型尿。

3 尚有白细胞下降、贫血血压下降或升高,周围神经炎复视肝损害

通用名称:两性霉素B

药理

药效学

本品可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸

药物最终由肾脏代谢

氨基酸等外漏,从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临床治疗所达到的药物浓度对真菌为抑菌作用,如药物浓度达到人体可耐受范围的高限时则对真菌起杀菌作用。  

药动学

口服本品后自胃肠道吸收少而不稳定。成人每日口服1.6~5g,连续2天后血药浓度也仅有微量,约为0.04~0.5μg/ml,脑脊液中不能测到。分布容积为 4L/kg。在体液(除血液外)中浓度甚低。腹水胸水滑膜中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半,支气管分泌物中药物浓度亦低。氚标记本品应用于灵长类动物试验结果显示药物组织浓度最高者为肾,其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼

两性霉素B化学结构式

肌、胰腺、脑和骨,脑脊液中浓度约为血药浓度的 2~4%。蛋白结合率为 91~95%。开始每日静脉滴注1~5mg,以后逐渐增至每日mg/kg时的血药峰浓度约为 2~4μg/ml。T1/2约为 24小时。在体内经肾缓慢排出,每日约有给药量的2~5%以药物的活性形式排出,7日内自尿中约排出给药量的 40%,停药后药物自尿中排泄至少持续 7周。在碱性尿中药物排泄增多。本品不易为透析所清除。  

适应症

本品适用于下列真菌感染的治疗:隐球菌病、北美芽生菌病播散性念珠菌病球孢子菌病组织胞浆菌病,由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉菌病,由申克孢子丝菌

肝功能检查项目

起的孢子丝菌病,由烟曲菌所致的曲菌病等。由于两性霉素 B的明显毒性,故本品主要用于诊断已确立的深部真菌感染(如获培养或组织学检查阳性则更佳),且病情危重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显,仅皮肤血清试验阳性的患者不宜选用.

外用于着色真菌病,灼烧后皮肤真菌感染,呼吸道念珠菌、曲菌或隐球菌感染,真菌性角膜溃疡。  

用法用量

1.成人常用量开始静脉滴注时可先试从 1一 5mg或按体重每次— 0.1mg/kg给药,以后根据患者耐受情况每日或隔日增加 5mg,当增加至每次— 0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量按体重

曲菌病病原体

不超过 1mg/kg,每日或隔 1一 2日给药一次,总累积量 1.5— 3.0g,疗程 1一 3月,也可长至 6个月,需视患者病情及疾病种类而定。对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量,即成人为一次 20— 30mg,疗程仍宜较长。

鞘内给药首次为 0. 05— 0.1mg,以后逐渐增至每次mg,最大量每次不超过 1mg,每周给药 2- 3次,总量 15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松琥珀酸氢化可的松同时给予,并需用脑脊液反复稀释药液,边稀释边注入以减少反应。

2.小儿常用量静脉滴注及鞘内给药剂量以体重计算均同成人。

静脉滴注或鞘内注射给药时,均先以灭菌注射用水 10ml配制本品 50mg,或 5ml配制25mg,然后用 5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液,因可产生沉淀),滴注液浓度不超过 10mg/100ml,避光缓慢静滴,每次滴注时间需 6小时以上,稀释用葡萄糖注射液的 pH应在4.2以上。

鞘内注射时可取 5mg/ml浓度的药液 1ml,加 5%葡萄糖注射液 19ml稀释,使最终浓度成25μg/ml。注射时取所需药液量以脑脊液 5- 30ml反复稀释,并缓慢注入。鞘内注射液药物浓度不可高于 25mg/100ml,pH应在 4.2以上。  

制剂与规格

两性霉素 B溶液3%

两性霉素 B霜3%

两性霉素 B软膏3%

静滴,开始一日-0.25mg/kg,逐渐增至一日mg/kg,每日1次口服,一日-2g,分-4次服.对隐球菌脑膜炎,除静滴外尚需鞘内注射给药一次mg,共约30次雾化吸入,适于肺及支气管感染,一日-10mg,分4次用.局部病灶注射,浓度1-3mg/ml,3-7天一次  

禁用慎用

下列情况应慎用:①肾功能损害,本品主要在体内灭活,故仅在肾功能重度减退时半衰期轻度延长,

造成感染的曲霉菌

因此伴肾损害的患者仍可每日或隔日静滴本品,重度肾功能损害者给药间期略予延长,然而由于应用两性霉素 B时常发生肾功能损害,且肾毒性与剂量有关,故宜给予最小有效量;②肝功能损害,本品可致肝毒性,故患者已有严重肝病时禁用本品。

由于它的毒性作用,应避免用于孕妇  

给药说明

两性霉素 B毒性大、不良反应多见,但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药物,因此本品的使用必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应的危险性两方面权衡考虑。

①本品治疗如中断 7日以上者,需重新自小剂量(0.25mg/kg)开始逐渐增至所需量;②疗程应考虑使复发的可能减至最小,治疗孢子丝菌病或曲菌病时疗程需 9-12个月;③静滴本品前或静滴时可给予小剂量肾上腺皮质激素以减轻反应,但后者宜用最小剂量及最短疗程;④治疗鼻脑藻菌病(通常可迅速致命)时,累积治疗量至少 3-4g;⑤当一疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害;⑥药液静脉滴注时应避免外漏,因本品可致局部刺激,为减少静滴本品时局部血栓性静脉炎的发生,可在输液内加入肝素或间隔 1一 2日给药一次。

治疗期间应检查;①肾功能检查,定期检查尿常规血尿素氮肌酐,治程开始剂量递增时隔天测定上述各项,治程中尿常规、血尿素氮及肌酐至少每周 2次,如测定结果血尿素氮>40mg/100ml或血肌酐>3mg/100ml时,则需停药,直至肾功能改善;②周围血象和血清镁测定,治程中每周测定 1次;③肝功能检查,如发现肝功能损害(血胆红素碱性磷酸酶转氨酶升高,酚四溴呋钠潴留等)时应停药;④血钾测定,治程中每周至少测定 2次。  

不良反应

(1)静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐,有时并可出现血压下降、眩晕等。

急性白血病

(2)几乎所有患者均可出现不同程度的肾功能损害,尿中可出现红、白细胞、蛋白和管型,血尿素氮及肌酐升高,肌酐清除率降低,也可引起肾小管性酸中毒。定期检查发现尿素氮>20mg%或肌酐>3mg%时,应采取措施,停药或降低剂量。

(3)由于大量钾离子排出所致的低钾血症。应高度重视,及时补钾。

(4)血液系统毒性反应,可发生正常红细胞性贫血血小板减少也偶可发生。

(5)肝毒性较为少见,由本品所致的肝细胞坏死急性肝功能衰竭亦有发生。

(6)心血管系统反应,静滴过快时可引起心室颤动心脏骤停。本品所致的电解质紊乱亦可导致心律紊乱的发生。两性霉素 B刺激性大,注射部位可发生血栓性静脉炎。

(7)神经系统毒性,鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直下肢疼痛、尿潴留等,严重者下肢截瘫

(8)偶有过敏性休克皮疹等发生。

(9)尚有白细胞下降、贫血、血压下降或升高、复视、周围神经炎等反应。

两性霉素B

可有局部刺激,重者有发热、寒战、头痛、乏力、恶心、呕吐、纳差

本品毒性较大.可有药热,寒战或发冷,头痛,关节痛.可引起胃肠道反应:恶心呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻.引起肾损害,血尿,蛋白尿,血压下降,血栓性静脉炎,嗜酸性粒细胞增多,白细胞减少,贫血.个别病例急性肝功能衰竭,焦虑,癫痫,骨髓抑制,溶血性贫血,肾上腺皮质功能低下,电解质紊乱.可引起低血钾,心律失常,高血压危象.  

不良反应的特点

本品静脉给予,50%~80%的病人出现发热、发冷、寒战、恶心及呕吐、头痛及肌肉与关节痛。本品的急性不良反应为上腹部痛或腹绞痛、腹泻(有些病人伴有胃肠道出血)、低血压、焦虑及血栓形成静脉炎

两性霉素B

儿童比成人为多见。肌注可产生严重的局部反应。本品主要危险性是对肾脏的毒性作用,减少剂量也不能避免肾脏损害,并常为永久性的损害。有些病人出现支气管痉挛及显著的嗜酸细胞增多,其他的特异性反应为急性肝功能衰竭、潮红、周身疼痛、心脏停搏室颤癫痫大发作、血小板减少及严重过敏性血栓形成。在动物或人未见致癌作用。  

心血管系统

静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐,如静滴速度太快时,可出现心律失常及血压急剧上升或下降。尚可出现血栓形成性静脉炎。  

神经系统

鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、蛛网膜炎、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等,严重者可导致下肢截瘫。  

消化系统

注射本品的急性反应有恶心、呕吐、腹泻及偶见胃肠道出血。肝毒性较少见,但由本品所致肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有报道。  

泌尿系统

是静滴本品最常见的不良反应,几乎所有用过本品的病人均可出现不同程度的功能损害,表现为尿中出现红、白细胞、蛋白尿和管型尿,尿素氮和肌酐亦可升高,肌酐清除率降低。过去认为肾损害为可逆性,一般在停药数天后肾功能大多恢复正常,蛋白尿等逐渐消失,此时仍可减量继续用药。但最近有作者报道经两性霉素B治疗病人肾活检出现肾小管呈永久性损害。产生肾损害的机理是本品引致血管收缩,使肾皮质缺血肾小球滤过率降低,也可直接损伤肾小管,表现为大量排出钾离子、重碳酸盐和水份,有时可引起肾小管性酸中毒。由于大量钾离子排出引致低血钾症的产生,如不及时纠正,可发生严重心律紊乱。  

造血系统

可发生正常红细胞性贫血,骨髓象示红细胞生成减少,对骨髓的轻度抑制作用属可逆性,血小板减少偶可发生。白细胞减少罕见。  

内分泌代谢

有报告,用本品后酮体生成类固醇的分泌减少,停药后可恢复到治疗前水平。在体外看到本品对功能性肾上腺细胞有抑制作用。  

相互作用

(1)肾上腺皮质激素。此类药物除在控制两性霉素 B的药物反应时可合用外,一般不推荐两者同时应用,因为由两性霉素 B诱发的低钾血症有可能被肾上腺皮质激素类药物加重,如需同用时则后者宜给予最小剂量和最短疗程,并需监测患者的血钾浓度和心脏功能

(2)洋地黄苷。两性霉素 B应用时可能发生的低钾血症,可增强潜在的洋地黄毒性反应,两者同用时应经常监测血钾浓度和心脏功能。

(3)氟胞嘧啶与两性霉素 B同用可增强两者药效,但两性霉素 B也可增强氟胞嘧啶的毒性反应,此与两性霉素 B可增加氟胞嘧啶的自细胞摄取并损伤其自肾排泄有关。

(4)肾毒性药物。如氨基糖苷类抗肿瘤药卷曲霉素多粘菌素类、万古霉素与两性霉素 B同用时肾毒性增强。

(5)由两性霉素 B诱发的低钾血症可增强神经肌肉阻断药的作用,因此两者同用时应经常测定患者的血钾浓度。

(6)同时应用尿液碱化药可增加两性霉素 B的排泄,并防止或减少肾小管酸中毒发生的可能。

本品与5-氟胞嘧啶合用可增加疗效,但毒性也增强。因本品可致肾功能不全,则可加强5-氟胞嘧啶的毒性(后者90%从尿排出)。本品可引起低血钾症,则可增强洋地黄类药物的作用。

曲霉菌感染有特效 美国Mohammad等总结了在实体器官移植中性粒细胞减少症患者中,吸入两性霉素B预防侵袭性曲霉菌感染的使用状况。  

造成感染的曲霉菌

研究者检索1966年至2006年6月间MEDLINE上相关研究报告,入选的研究报告包括临床试验、病例报告,以及接受过吸入两性霉素B预防侵袭性曲霉菌感染的血液系统病患者和实体器官移植后患者的临床报告。评估两性霉素B在预防侵袭性曲霉菌感染中的应用情况。

结果表明,吸入两性霉素B在预防中性粒细胞减少症患者和某些实体器官移植患者侵袭性曲霉菌感染中的效果得到肯定,它可能降低这些患者侵袭性曲霉菌感染发生率。但一些临床证据受到样本量小,缺乏统计学分析,预防组和对照组差异不显著等因素限制。 Mohammad等认为,尽管支持使用吸入两性霉素B的临床证据存在一些局限性,但使用吸入两性霉素B预防侵袭性曲霉菌感染可能获益,特别是对实体器官移植后的患者(临床证据支持性最强)。

侵袭性曲霉菌感染在高危人群(恶性肿瘤患者、接受骨髓移植或实体器官移植者)中越来越常见,在这些人群中,侵袭性曲霉菌感染相关死亡率也较高,这使得预防侵袭性曲霉菌感染很重要。

近年来,吸入两性霉素B已成为预防侵袭性曲霉菌感染的治疗方法之一。部分现有资料表明,吸入两性霉素B不但可预防侵袭性曲霉菌感染,而且它与其他抗真菌药物药物相互作用小、毒性低。  

两性霉素B是一种多烯类广谱抗真菌药,主要用于治疗深部真菌感染,但该药在治疗剂量时可能产生急性红细胞溶血、肾小管毒性等比较严重的不良反应,限制了它在临床上的应用。研究表明,脂质体作为药物载体可以显著降低两性霉素B的毒性。两性霉素B脂质体是利用磷脂分子层膜形成的囊泡包裹药物分子而制成的具有靶向给药功能的新型药物制剂,较普通制剂具有更好的耐受性,一方面它可以较多地分布在肝、脾、肺,而在其它脏器尤其在肾组织内的浓度较低,另一方面,脂质体中的胆固醇成分可降低药物与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合,对肾脏等的副作用相对较小。

两性霉素

两性霉素B脂质体目前在成人已得到广泛使用,而儿童应用的资料较少。我们治疗的6例患儿年龄最小1岁10月,使用时间最长达到4月,除1例因消化道出血死亡外,其他5例均恢复较好。治疗中出现的不良反应主要是胃肠道反应和低钾血症,胃肠道反应均较轻微且出现于使用早期,而低钾血症比较明显但补钾后未影响治疗,停药后逐渐恢复正常。治疗中未见其它明显不良反应。

在抗霉菌治疗的同时是否可以同时化疗还有一定争议。但我们报道的病例均在霉菌感染症状好转后继续抗霉菌治疗同时进行化疗,未出现明显不良反应。  

角膜炎眼内炎治疗

角膜内注射两性霉素b治疗复发性真菌性角膜炎和眼内炎全层角膜移植术会带来感染的危险。该手术需要局部应用皮质类固醇治疗,这将有利于真菌的生长,从而引起角膜炎。尽管真菌性角膜炎发展为眼内感染的情况并不常见,但是通常角膜炎导致的眼内炎视觉预后并不好。对于医务人员而言,对这种情况下发生的真菌感染进行诊断和治疗仍然是一个挑战。美国亚特兰大市emory大学医学院的garcia-valenzuelae博士及其同事最近报道了一例在全层角膜移植术污染后出现复发性真菌性角膜炎和眼内炎的复杂病例。该患者的病情最终通过一种新型治疗方法得到控制。角膜基质内注射联合玻璃体内注射两性霉素b有效根除了角膜真菌斑和眼内感染。garcia-valenzuela博士等总结认为,对于重复进行的全层角膜移植术,角膜基质内注射联合玻璃体内注射两性霉素b是一种创伤性较低、方便易行的治疗方法。

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