细菌对抗菌药物的耐药性

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(一)细菌耐药性的发生原理 细菌耐药性的产生,主要由于其细胞质中带有耐药质粒所致。后者位于染色体外,具有自主复制的能力,一般由两个主要部分组成,一为耐药转移因子,具复制、接合和转移的功能,另一为含多种抗性基因遗传信息。质粒中介(mediated)的耐药性多由灭活酶(钝化酶、水解酶等)的产生使抗菌药物失去活性,或由于细菌细胞壁细胞膜等的改变使抗菌药物无法透入。质粒中多种抗性基因的存在可使带有的菌株对多种抗菌药物耐药。一种新抗菌药物应用于临床一定时期后,对之耐药的菌株即会出现,主要因其质粒中已结合对该药的抗性基因所致。

细菌也可通过染色体遗传基因的突变而获得耐药性,此突变可自主发生,也可经理化因素诱发。突变率大多极低,每106-3个细菌约可有一个细菌突变而转呈耐药。突变耐药菌可经染色体分裂将耐药性传给后一代,其发生与消失均和药物接触无关。染色体中介的耐药性常可使细菌细胞发生结构改变,致抗菌药物不易渗入菌体内,或使抗菌药物不能作用于靶位。

1.灭活酶的形成 各种μ—内酰胺酶(包括青霉素酶头孢菌素酶等)、乙酰转移酶磷酸转移酶腺嘌呤转移酶等均属于灭活酶。目前临床上所分离的金葡萄大多属青霉素酶产生菌,但该酶只能水解青霉素G氨苄青霉素、羧苄青霉素等的μ—内酰胺环,而对异恶唑类青霉素头孢菌素类的μ—内酰胺环则基本无作用。革兰阴性杆菌所产生的各种μ—内酰胺酶,大部分对旧一代青霉素和头孢菌素类具破坏作用。氯霉素可为金葡菌表皮葡萄球菌、D组链球菌、革兰阴性杆菌等产生的乙酰转移酶所灭活。氨基糖甙类可为乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶所钝化,改变或坡坏后的抗生素即不能再与细菌核糖体结合而失去活性。

2.细菌外膜透性的改变 细菌的细菌壁和细菌膜为天然屏障,使许多抗菌药物无以进入而作用于靶位。革兰阳性菌多粘菌素类耐药,主要因其难以通过坚厚的胞壁。氨基糖甙类不易透过肠球菌的胞壁,但当与阻碍胞壁合成的μ—内酰胺类合用时即易进入。革兰阴性菌磷脂脂多糖蛋白所形成的细胞膜,不利于很多抗菌药物(包括青霉素G)的透入。

由质粒中介的细菌细胞膜透性改变,使某些抗菌药物如四环素类、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类等难以进入耐药菌的细胞内发挥抗菌作用

3.其它作用劳动纪律位或核糖体中某些蛋白成分的变化、对抗菌药物具拮抗作用的细菌代谢产物的增多也可使细菌产生耐药性。

耐药质粒的传递一般有转导、转化、接合和转座四种形式。金葡菌间的耐药传递主要通过噬菌体的转导,肠道革兰阴性杆菌间则主要通过细菌间的结合。转座子系由DNA片断形成的遗传单位,见于质粒,转座子可自—DNA遗传座位转移至另一遗传座位。转座子插入部位缺少特异性。可插入复制子的多个部位,故耐药性散播极为迅速。

无论耐药性的发生原理为质粒或染色体中介,耐药性的获得一般只发生于少数细菌中,此少数细菌热难与占压倒优势的敏感菌竞争,故其危害不大。只有当敏感菌因经抗菌药物的治疗选择而遭到抑制或杀灭后,耐药菌才大量繁殖而成为优势菌,并导致各种感染的发生。因此可以认为细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征滥用的后果。

(二)细菌耐药性的变迁金葡菌几对每一抗菌药物均会产生耐药性,近年来医院分离的金葡菌对青霉素G耐药者约占85%以上。对第一代、二代头孢菌素和异恶唑青霉素类仍相当敏感,敏感率一般在85%以上。金葡菌对四环素耐药者已接近90%,对氯霉素、红霉素耐药者亦占相当比例。金葡菌耐庆大霉素者近年已有所增多。

绿脓杆菌对四环素类、氯霉素、卡那霉素、氨苄青霉素和一、二代头孢菌素基本均耐药,对庆大霉素的耐药率有上升趋势,新一代头孢菌素、丁胺卡那霉素氧哌嗪青霉素、含氟喹诺酮类等则有较强的抗菌活性。

肠杆菌科细菌中,大肠杆菌对抗生素的敏感性的菌株间有很大差异,因此药敏试验显得特别重要:对氨苄青霉素和羧苄青霉素的耐药率在40%以上,对氯霉素、四环素耐药者相当多,因此以上抗生素均不宜作为治疗的首选药物。对第一代头孢菌素耐药者亦非少见,对氮卓脒青霉素和第二、三代头孢菌素则大多敏感。肺炎肝菌对氨苄青霉素、羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素等均不甚敏感,对庆大霉素和多粘菌素耐药率亦高,对于胺卡那霉素、氮卓脒青霉素、第二、三代头孢菌素和含氟喹诺酮类则较敏感。产气杆菌、枸橼酸杆菌等对常用抗生素大多耐药,对庆大霉素的耐药率亦达50-70%。但对丁胺卡那霉素则多数敏感。吲哚阳性变形杆菌对常用抗生素大多耐药,但对妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素、氧哌嗪青霉素、第二、三代头孢菌素和喹诺酮类则较敏感。痢疾杆菌在国内大城市中对四环素和氯霉素耐药者日多,70年代已高达90%以上,对SMZ-TMP和喹诺酮类则较敏感,近年来对氯霉素等多种耐药伤寒杆菌菌株已屡有报告,对氟哌酸等则颇敏感。

硝酸盐阴性杆菌、产碱杆菌等对常用抗生素大多耐药,对庆大霉素的耐药率亦达50~70%,但对丁胺卡那霉素则多数敏感。

较少产生耐药性的μ—溶血性链球菌和肺炎球菌近年来也出现了耐药菌株。肠球菌除对国内首创的头孢硫脒相当敏感外,对其它头孢菌素类基本耐药;对氨苄青霉素、青霉素G、红霉素等比较敏感,但新近分离得的菌株较过去离者的耐药程度已有增高。

(三)细菌耐药性的防治

1.严格控制抗菌药物的应用,必须严格掌握抗菌药的适应症,避免滥用。

2.在医院内严格执行消毒隔离制度,防止耐药菌如金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等引起交叉感染

3.新抗菌药物的继续寻找和灭活酶拮抗剂的研究为解决细菌耐药性的重要措施之一。

细菌耐药性一旦产生并非稳固不变,在停用有关药物一段时间后,敏感性又可逐渐恢复。根据细菌耐药动态和发展趋势,有计划地将抗菌药物分批、分期地交替使用,可能是一项具重要意义的措施。

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