硬皮病

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硬皮病现称系统性硬化症。临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚纤维化为特征,并累及心、肺、肾、消化道内脏器官结缔组织病。各年龄均可发病,但以20-50岁为发病高峰。女性发病率约为男性的3-4倍。对患者而言,系统性硬化的预后不佳。死亡率和致残率直接与内脏受累的广度和严重程度有关。虽然有许多支持治疗,但没有一种手段可以改善疾病的自然进程。

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目录

发病原因

硬皮病是一个描述性名词,该病病因、病机不明,可能与下列因素有关:

1、遗传:在硬皮病患者中,某些HLA-Ⅱ类抗原表达较常人明显增高。

2、学品与药物:如聚氯乙烯,有机溶剂、硅、二氧化硅环氧树脂、L色氨酸博莱霉素喷他佐辛等可诱发硬皮与内脏纤维化。

3、免疫异常:硬皮病是一种自身免疫性疾病,常和其他系统性或器官特异性自身免疫病重叠,最常见的有系统性红斑狼疮多肌炎,但也包括类风湿关节炎干燥综合征;器官特异性自身免疫病如桥本甲状腺炎原发性胆汁性肝硬化。多数这种硬皮病患者存在伴发疾病的临床特征和特异性的实验室异常,但不足以诊断第二种疾病。

4、结缔组织代谢异常:本病特征性改变是胶原产生过多,皮肤中胶原含量明显增多。

5、细胞因子的作用:某些细胞因子参与本病的发病,如转化生长因子表皮细胞生长因子血小板衍生生长因子等。

6、血管异常:硬皮病有广泛的血管病变,包括中动脉、小动脉、微动脉毛细血管,偶有累及大动脉,使皮肤、胃肠道、肺、心、肾和指趾端动脉均受累,所以有人认为硬皮病是一种血管内皮病变的结果,即原发的血管损害为明显的内膜增生,细胞在其后中呈同心圆状排列,称内皮细胞纤维粘液性变。硬皮病的血管表现包括早期水肿阶段,雷诺现象,毛细血管扩张,毛细血管异常和广泛的多系统血管疾病。Fleischmajer等用电镜检查发现,硬皮病患者毛细血管最早的改变是内皮细胞之间出现大的裂隙,这些裂隙可使血浆外渗到细胞外基质中,从而在特征性纤维化期之前引起早期水肿。在裂隙发生之后,细胞肿胀,继而破坏,细胞器被释放到管腔内,结果引起毛细血管阻塞。这种反复的内皮细胞的破坏引起了基板的复制,每一基板层相当于一个内皮细胞再生的残余物。

7、胶原代谢异常:无论是形态学和生化学均提示硬皮病患者皮肤和内脏纤维化均是胶原组织过度增生的结果。硬皮病临床上最显著的特征是皮肤增厚和严重变硬。皮肤结构的稳定性几乎完全依赖于纤维胶原蛋白,胶原的质和量的改变引起硬皮病的症状和体征。硬皮病患者,皮下组织汗腺周围组织的脂肪被胶原所代替。Fleischmajer指出在光学显微镜下检查,由于束间间隙缩小,真皮显示紧密的结缔组织和胶原呈粗大的束状,毛状体染色着色正常,而皮下脂肪的玻璃样变的结 缔组织毛状体染色轻度着色,呈细纤维组成,两者可以鉴别。

临床表现

一、分类

1)局限性硬皮病 包括硬斑病、带状硬皮病、点滴状硬皮病、片状硬皮病。

2)系统性硬化症 包括肢端硬皮病弥漫性硬皮病、CREST综合征(包括肢端硬化和毛细血管扩张,钙质沿积,雷诺氏现象,食管蠕动异常症状,此为系统性硬化的一个类型,予后较好。)

二、症状和体征

1.局限性硬皮病

(注意:部分局限性硬皮病可以转化为系统性硬皮病,两者没有绝对界限!)

(1)硬斑病:多发生在腰、背部,其次为四肢及面颈部,表现为圆形、椭圆形或不规则形的水肿性斑片,初呈淡红或紫红,经数周或数月逐渐扩大硬化,颜色变为淡黄色或象牙色,局部无汗毛发脱落,数年后转化为白色或淡褐色萎缩性疤痕。皮肤活检符合硬皮病改变。

(2)带状硬皮病:好发于儿童和青年,女性多于男性,病变沿肋间和一侧肢体呈带状分布,可为单条或数条,病变演变过程同硬斑病。

(3)点滴状硬斑病:多发于颈、胸、肩背等处,约绿豆至五分硬币大小,呈集簇性线状排列,其演变过程似硬斑病。

2.肢端硬皮病与弥漫性硬皮病

肢端硬皮病有雷诺氏现象,皮损从远端向近端发展,躯干、内脏累及少,病程进展慢,预后好;弥漫性硬皮病病变由躯干向远端扩展,雷诺现象少,内脏受累多。病情重,病变进展快,予后差。

(1)雷诺氏现象:为多数患者的首发症状,表现为指(趾)端遇冷或情绪波动时出现发白→青紫→变红三相改变,经保暖后可缓解;

(2)皮肤:病变过程可分为水肿,硬化和萎缩三期。

硬皮病雷诺氏现象


硬皮病


硬皮病2

实验室检查

可表现为贫乏,血尿蛋白尿,管型尿,血沉增高,血清白蛋白降低,球蛋白增高。

免设检查:ANA阳性率>90%,主要为斑点型和核仁型,约20%抗RNP抗体阳性,约50%-90%CREST患者抗着丝点抗体(ACA)阳性,(标记性抗体),20%-40%系统硬化病患者血清SCL-70抗体阳性,(标记性抗体),30%病例RF的性,周围血T细胞总数正常或稍低,其中T辅助细胞增多,T抑制细胞减少。    

诊断标准

局限性硬皮病根据典型皮肤改变即可诊断。硬皮病的确诊需要做皮肤活检。

系统硬化症:美国风湿病学会(ARA)1998年标准:

A主要标准:掌指关节近端的硬皮变化,可累及整个肢体、面部、全身及驱干。

B次要标准:

手指硬皮病:上述皮肤改变仅限于手指;

②手指尖有凹陷性瘢痕和指垫消失;

③双肺基底纤维化。

凡是1项主要标准或2项次要标准可诊断,其他有助于诊断的表现:雷诺现象,多发性关节炎关节痛,食管蠕动异常,皮肤病理学胶原纤维肿胀和纤维化,免疫检查ANA,抗Scl-70抗体、和着丝点抗体(ACA)阳性。

CREST综合征,具体其中5条症状的3条,或3条以上加着丝点抗体阳性可诊断。

鉴别诊断

(一)局限性硬皮病 需与下列诸病鉴别。

1.斑萎缩 早期损害为大小不一,呈皮色或青白色,微凹或隆起,表面起皱,触之不硬。

2.萎缩性硬化性苔藓 皮损为淡紫色发亮的扁平丘疹,大小不一,常聚集分布,但不互相融合,表面有毛囊角质栓,有时发生水疱,逐渐出现皮肤萎缩

(二)系统性硬化症 需与下列诸病鉴别。

1.成人硬肿病:皮损多从头颈开始向肩背部发展,真皮深层肿胀和僵硬。局部无色素沉着,亦无萎缩及毛发脱落表现,有自愈倾向。

2.混合结缔组织病:患者具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎多发性肌炎等病的混合表现,包括雷诺氏现象,面、手非凹陷性浮肿,手指呈腊肠状肿胀,发热,非破坏性多关节炎,肌无力肌痛等症状。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗体均可呈高滴度阳性反应。

治疗措施

本病目前尚无特效疗法,部分病例治疗后可停止发展或缓解。两型在治疗上无大的差别。

(一)一般治疗:去除感染病灶,加强营养,注意保暖和避免剧烈精神刺激。

(二)血管活性剂:主要用于以扩张血管,降低血粘度,改善微循环

1.丹参注射液:每毫升相当原生药2g,8~16ml加入低分子右旋糖酐500ml内静脉滴注,每日1次,10次为一疗程,连续或间歇应用。对皮肤硬化、张口和吞咽困难色素沉着关节僵硬和疼痛以及雷诺现象等有一定效果,但有出血倾向肾功能不良者不宜采用。

2.胍乙啶(guanethidine):开始量12.5mg/d,渐增加于25mg/d,3周后改为37.5mg/d。对雷诺现象有效(有效率约50%)。

3.甲基多巴:125mg,每日3次(或1~2g/d)。能抑制雷诺现象。

(三)结缔组织形成抑制剂

1.青霉胺(D-penicillamine):能干扰胶原分子间连锁的复合物,抑制新胶的生物合成。开始服250mg/d,逐渐增至全量1g/d,连服2~3年,对皮肤增厚和营养性改变疗效显著,对微循环和肺功能亦有改善,并能减少器官受累的发生率和提高存活率。在服药过程中,本药对肾可有刺激,并能抑制骨髓,可出现白细胞血小板减少。若同时伴服左旋合酰胺(I-glutamine)0.2g,每日3次,其疗效较单服青霉胺为佳。

2.秋水仙碱(colchicine):能阻止原胶原转化为胶原,抑制胶原的积贮。用量为每日~1.5mg,连服3个月至数年,对皮肤硬化、雷诺现象及食管改变均有一定疗效。用药期间如有腹泻可减量或给于半乳糖甙酶(β-galactosidase)。

3.积雪甙(asiaticoside):为中药积雪草中提取的一种有效成分,实验证明能抑制成纤维细胞的活性,软化结缔组织。用法为:片剂(每片含积雪甙10mg)每日服3次,每次~4片;针剂(每支2ml含积雪甙20mg)肌肉注射,每周2~3次,每次支。对外国佬化硬皮、消除组织浮肿、缓解关节疼痛、愈合溃疡等均有相当效果(有效率约80%),一般1个月左右开始见药。

(四)抗炎剂:糖皮质激素对系统性硬皮病早期的炎症、水肿、关节等症状有效。一般常先用泼尼松30mg/d口服,以后渐减于5~10mg/d的维持量。如有蛋白尿、高血压氮质血症存在应避免应用。

(五)免疫抑制剂:如硫唑嘌呤(75~150mg/d)、苯丁酸氮芥(6mg/d)、环磷酰胺(50~200mg/d)等均可选用,对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效。与糖皮质激素合并应用,常可提高疗效和减少皮质激素用量。

(六)物理疗法:包括音频电疗、按摩和热浴等,其中音频电疗对本病有较好疗效,局限型者可使之完全恢复,系统型亦有软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡之效。开始每日治疗1~2次,每次持续20~30分钟,待病情好转后可隔日1次,治疗时间较久。

(七)其他:如封闭疗法、维生素E复合磷酸酯酶片,以及丙酸睾丸素等均可酌情配合选用。

(八)中药熏洗疗法

1. 黄药子250g,加水煎熬,趁热熏洗患处,或用桑枝桂枝松节赤芍各30g,煎水热浸患处,每次浸泡20分钟,每日二次,适用于皮肤变硬,病变较轻者。

2. 苦参汤 苦参、艾叶蛇床子地肤子苍耳子、商路加水煎洗或热敷患处,适用于皮肤变硬而病变较轻者。 

疾病护理

1.在心理上:应该充分认识到硬皮病是在治疗上反应较差的病种之一,具有长期性,反复性,预后及疗效的不确定特点,常影响日常生活,使容貌改变,病情迁延难愈,从而产生了急于治疗,又害怕治疗效果不佳的矛盾心理,应该对疾病有正确认识,树立战胜疾病的信心,乐于接受治疗及护理。严格掌握口服药的时间及准确的剂量,并在医生的指导下严格坚持服药。

2.在饮食上:有些硬皮病患者对固体食物咽下困难,饮食不慎亦常打呛,多间歇性,平卧位加重伴胸骨后疼痛。因此这些病人需严格饮食管理;应以高蛋白、高维生素流质饮食,多食新鲜水果汁、蔬菜,忌食辛辣及刺激性食物。进食时取头高脚低20 度倾斜位以减少胃- 食管返流,必要时应用抗返流药物治疗。吞咽困难严重者予鼻饲流质或/ 和静脉营养,保证基本能量供应。

3. 雷诺氏现象:手足以棉手套,厚袜子保护,戴帽和多穿衣以防因躯干部位受寒冷刺激而引起的反射性效应。

4.预防皮肤感染:硬皮病患者由于末梢血液循环差,故肢端易并发感染,且感染不易控制。应注意患者个人卫生,常修减指甲,清洁皮肤,不要用手去抠鼻子,防止抓破皮肤。穿宽松棉制衣服。

5.硬化皮损的护理:按医嘱使用血管活化剂,结缔组织形成抑制剂,吸烟能使血管痉挛,应戒烟。洗澡温度要适宜,水温过低易引起血管痉挛,过高组织充血水肿加重,而影响血液循环。禁止用热水烫洗。对皮肤干燥瘙痒的患者,洗浴后用滋润皮肤、温和润滑剂止痒,如3 %水杨酸软膏维生素B6软膏等避免搔抓、擦破皮肤,保护好受损皮肤的完整性。防止皮损长期受压。避免强阳光暴晒及冷热刺激,如溃烂、感染及时治疗。

6.呼吸道护理:肺部受累是导致硬皮病患者死亡的首要原因。大多数患者有肺纹理增多、增粗现象,有肺弥漫性间质纤维化倾向,最终导致肺换气功能障碍,重要措施之一是预防呼吸道感染,防止劳累。另外应密切观察病情,特别是呼吸的频率、节律、深浅度,呼吸异常时应做好气管切开的准备工作。  

预防

本病病因不明,多认为与遗传、感染、免疫调节失常、结缔组织代谢及血管异常相关。故没有较好的预防方法。

预后

局限型无内脏损害,预后良好。系统型可伴多脏器损害,发病隐袭,疾病经过缓慢,常可迁延数年乃至数十年以上,加上食道胃肠损害,肺、心、肾均能累及,最后多因营养障碍、各重要器官功能衰竭并发症而告终。目前治疗方法虽多,但效果不一,但药物可减轻症状,延缓疾病进展。使用中西医结合疗法,合理对症选用药物,加强患者信心,坚持配合用药当会有更好疗效。

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