抗菌药物的药代动力学

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多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型,药物先进入血供丰富的中央室,然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线,曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况(利用度)及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出,也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。

抗菌药物的生物半衰期一般在6小时以内,但也有长达10~12小时,甚至>200小时者。肝肾功能不全(特别是后者)时不少抗菌药物的半衰期可明显延长,应及时调整剂量或给药间期。

无论口服(口服不吸收者除外)、肌注、静注或静滴、抗菌药物的高峰血浓度一般于1/2~4小时内即可到达。吸收后迅速分布至人体各组织、胸腹腔、关节腔和体液中(表1、2、3),其浓度的50~100%以至数倍以上,故除包裹性积液或浓度稠厚者外,殊无局部用药的必要。分泌至胆汁中的浓度因不同抗菌药物而异,以四环素类红霉素林可霉素氨苄青霉素、羧苄青霉素苯唑青霉素利福平青霉素G等的浓度为较高,约为血浓度的数倍至数十倍。次为氨基糖甙类及头孢菌素类,其在胆汁中的浓度约为血浓度的25%至数倍。磺胺药在胆汁中的浓度可达血浓度的50~100%。含氟喹诺酮类的胆汁中浓度高于血浓度。氯霉素万古霉素多粘菌素等在胆汁中的浓度较低,一般仅及血浓度的25~50%。进入胎儿循环中的抗菌药物浓度,约为母血浓度的10~100%,孕妇应用氨基糖甙类宜特别审慎。

抗菌药物口服后的吸收程度很不一致,氯霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素、利福平、强力霉素头孢氨苄、磺胺药等的口服吸收比较完全(约90%或以上)。四环素类易与金属离子如钙、铝、镁、铁等螯合而影响其吸收(70%以下)。青霉素G口服易为胃酸及肠道中细菌产生的μ—内酰胺酶所破坏,致吸收少而不规则。氨苄青霉素和苯唑青霉素口给药仅60~70%被吸收。氨基糖甙类、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B口服后极少吸收,仅约0.3~3%。

表1 各种抗菌药物的吸收、分布和排泄

青霉素G 氨苄青霉素 羧苄青霉素 苯唑青霉素 头孢氨苄

头孢

噻吩

头孢唑啉 链霉素 卡那霉素 庆大霉素 妥布霉素 丁胺卡那霉素
剂量及给药途径 600mg IM 1gIM 1gIM 1gIM 0.5 IM 0.5 IM 0.5 IM 0.5 IM 0.5 IM 40mg IM 1mg/kg IM 7.5mg/kgIM
血浓度范围(μg/ml) 0.3~10 0.6~12 4~ 35 2~ 12 0.5~16 0.5-15 5~ 45 5~ 15 2~ 10 2~6 4~6 18~25
血浓度峰值到达时间(h) 0.25~0.5 0.5 1.5 0.5~1 0.5~1 0.5-1 0.5~1 1~2 1~2 0.5~1 0.5 1
血浓度中毒高限 (μg/ml) >200 >200 >25 >25 10~12 >35
血半衰期(h) 0.5~0.6 1.5 1.5 0.5 1~2 0.5-1.5 1.8~2 3~5 2~3 1.9~ 2.2 2.2
蛋白结合率(%) 41~73 17~29 47 88~94 10~15 55-66 80 20~40
主要排泄途径 肾肝 肾肝 肾肝 肾肝 肾肝
体内代谢或变为无活力(%) <10~40 <10 <10 >30 5 30-40 0 10~40 25~50 <10
口服吸收(%) 10~25 70 60 80~100 0.5 0.5~2 2
从大便排出(%) 极少 少量 - - 极少 2~3 1
大便浓度(μg/g) 极低 50
尿内浓度(μg/ml) 600~1000 >3000 700~4000 600~2000 1000~50000 700-3000 >1000 70~1000 200~1500 200~400 100~300 >100
尿内排出(%) 60~100 65~35 24~40 70~90 60-90 80~95 50~60 40~90 40~100 85 94
透析清除血腹 = = + + + + + + + + +
+ + + + + + + +
胆汁浓度(血浓度倍数) 1~5 4~ 40 0.2 较高 1~4 0.4-0.8 0.3 0.4~3 0.25~2 0.3~0.6 0.2
正常时脑脊液浓度(占血浓度之%) 1-10 5 1- 20 0 0 0.2-1.8 2~5 0~ 20 0 0
炎症时脑脊液浓度(占血浓度之%) 10~30 10~65 1~2 1 0.4-50 10~50 10~40 6~50 <0.6~3.8
关节腔中浓度(占血浓度之%) 30~100 80 __ 50 25-100 20~30 50~100 50
胸腹腔中浓度(占血浓度之%) 20~50 60~80 10~50 100 45-100 20~100 30~100 10~20 50
乳汁中浓度(占母血浓度之%) 5~ 10 存在 40~50 30 100 10 -
胎儿循环中浓度(占母血浓度之%) 10~75 50 95 存在 50-100 40 70~90 50 10~100 100 20 10~50

注:表中数值采自不同来源,可靠性有待进一步验证,仅供参考。(续下表)

氨霉素 红霉素 林可霉素 氯林可霉素 四环素类 强力霉素 利福平 多粘菌素 两性霉素B 万古霉素 磺胺药 PMT 备注
剂量及给药途径 1gp.0 0.25 p.0 0.5p.0 0.15 p.0 0.25 p.0 0.2p.0 0.45 p.0 25mgIM 50静滴 0.5 1V 0.5p.0 0.2p.0
血浓度范围(μg/ml) 8~ 12 0.2~2 0.5~4 1~ 3.5 0.5~4 1.1~ 3.1 4~ 19 0.5~8 0.5~3 2~ 2.5 40~100 2 各作者所得结果有较大差别
血浓度峰值到达时间(h) 2~3 1~3 4 0.75~2 2~6 2~3 1~2 2 2 0.2 2~6 1~2
血浓度中毒高限( μg/ml) >25 >10 >50
血半衰期(h) 1.6~3.3 1.5~3 2~ 2.5 6~ 10 13~22 4~8 1.6~8 18~24 6~ 10 6~200 12.5 各作者所得结果有一定差别
蛋白结合率(%) 25~70 18~44 25~94 25~94 25~70 90 75~80 低~50 >90 10 45~98 42~46 各作者所得结果很不一致
主要排泄途径 肝肾 肝肾 肝肾 肝肾 肾肝 肾肝 肾肝 体内代谢肾 肾肝 肾肝
体内代谢或变为无活力(%) 80~85 40~85 40 >30 30~50 50 20~30 40~60 80 5~ 15 <3 各作者所得结果有一定差别
口服吸收(%) 15~90 16~40 25~30 90 20~70 >90 >90 0~3 90~100
从大便排出(%) >1 6~18 33 3 20~70 5 1~ 10 >5 0~8 <4
大便浓度(μg/g) 3~10 50~100 200 70~200 10 6~100
尿内浓度μg/ml) 70~150 5~ 60 60~80 3~ 15 60~300 30~40 50~300 40~100 100~2000 150~>1000 50~100 各作者所得结果有较大差别
尿内排出(%) 5~ 20 1~ 15 20~70 <10~23 10~30 40~80 5~ 40 30~90 40~60 各作者所得结果有较大差别
透析清除血/腹膜 ± ± ± +被清除±少量被清除-不被清除
±
胆汁浓度(血浓度倍数) 0.2~0.5 10~25 25~4 5~ 30 10~20 5~ 20 0.5~1.7 0.5 0.5~1 1~2
正常时脑脊液浓度(占血浓度之%) 25~50 2~5 0 1~ 30 50~100 3~8 极低 0.3 0 25~90 <50
炎症时脑脊液浓度(占血浓度之%) 50~100 10~20 40 40 7~ 50 __ 20 0~40 5~ 25 10~20 35~90 50
关节腔中浓度(占血浓度之%) 30~50 15~30 100 50~100 __ 存在 _ 80 50~100 >100
胸腹腔中浓度(占血浓度之%) 30~80 15~30 - 50~100 20~100 5~ 25 20~100 12~23 __ 25~100 50~100 >100
乳汁中浓度(占母血浓度之%) 0~ 50 50 8~15 __ 25~100 30 10~25 __ __ 40~60 接近100 >100
胎儿循环中浓度(占母血浓度之%) 5~25 存在 __ 50~75 40~60 10 __ __ 30~40 接近100 >100

续上表

表2 五种第三代头孢菌素的药代动力比较

孢他定 头孢氨噻肟 头孢哌酮 头孢三嗪 羟羧氧酰胺菌素
蛋白结合率(%) 17~26 30~38 87~90 83~96 50
血峰浓度(μg/ml)静注1g后 80 42 153 150 60
Ccr>90 1.8 1.1 1.9 8 2.3
Ccr<10 2.5 2.5 2.5 12 19
主要排泄途径 肾胆
尿内排出(%) 75~90 55~90 25 60 60~90
胆汁排出(%)或浓度 40μg/ml峰值 0.01~0.1 75~80 11~30(40) >1
炎症时进入脑浓度 ±
体内代谢

表3 几种新喹诺酮类药物的药代动力学比较

药物 口服量(mg) 生物利用度(%) 血浓度峰值(μg/ml) 半衰期(h) 蛋白结合率(%) 排泄(%)粪肾 代谢产物数
丙氟哌酸 500 60~80 1.8~2.8 3.3~5.4 20~40 40~60 15 4
氟啶酸 400 80 2.8~3.6 3.3~5.8 35 65~72 18 1
氟哌酸 400 35~45 1.4~1.8 3.3~6.5 14 30~40 28 5
氟嗪酸 400 85~95 3.5~5.3 5.0~7.0 25 70~90 4 3
甲氟哌酸 400 90~100 3.8~5.6 7.5~10.0 20~30 60 __

(引自 lode H,et al Drugs 1987 34 suppl 1:21~25)

抗菌药物进入血液后部分与血浆蛋白相结合,结合率自0~99%不等。结合的药物无抗菌活性,也不易透过各种屏障,但结合松驰而可逆,当血浓度下降时即渐释出。

除氯霉素、磺胺药,第三代头孢菌(除头孢哌酮外)等外,抗菌药物在脑膜无炎症时很少进入脑脊液中,脑膜有炎症时则进入的浓度可达血浓度的5~50%,炎症消退时进入的药物也随之减少。处理化脓性脑膜炎时,婴儿及儿童病例宜采用氯霉素、氯苄青霉素等,成人患者可选用青霉素G、氯霉素、某些第三代头孢菌素等。一般无需同时鞘内给药。国内由于脑膜炎球菌耐磺胺药者尚少,流行性脑脊髓膜炎病例仍可采用磺胺嘧啶治疗。

除口服不吸收者外,抗菌药物在粪便中的浓度远较尿中浓度为低,但进行肝肠循环的药物如红霉素、四环素、利福平等则仍可在粪便中排出相当的浓度。四环素、强力霉素、红霉素、某些磺胺药、氟喹诺酮类等应用后有一定浓度的药物进入前列腺中;林可霉素、氯林可霉素、磷霉素、某些氯喹诺酮类等在骨组织中有较高的浓度。

磺胺药和大部分抗生素、氟嗪酸、氟啶酸等主要由肾脏排泄,因此尿中浓度大多较高,常常出血浓度数十甚至数百倍。主要在肝内代谢或体内灭活的抗菌药,则自尿中排出的浓度较低,但除两性霉素B外,其在尿中的浓度仍高于血浓度数倍。故处理急性尿路感染,宜选用服用方便、毒性小、价格低的药物如磺胺药(常与TMP合用)等。氯基糖甙类、磺胺药、红霉素等在碱性尿中的抗菌活性较强,而四环素类的活性则在偏酸的尿中有所增强,故用以处理尿路感染时宜按不同药物同时给服碳酸氢钠维生素C

氨基糖甙类和头孢菌素类可经血液透析(部分经腹膜透析)而被大部清除,因而有必要在术后加用一次剂量或半量。四环素类、林可霉素类、万古霉素、两性霉素B等的血药浓度则很少受血或腹膜透析的影响。

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