药物代谢

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巴东谭峰源编撰

药物代谢的定义

药物代谢是研究药物在生物体内的吸收、分布、生物转化排泄等过程的特点和规律的一门科学,即药物分子被机体吸收后,在机体作用下发生的化学结构转化。也是药物研发产业链中的重要环节,贯穿药物研究过程的始终。

代谢的意义就在于能把外源性的物质包括药物和毒物,进行化学处理失活,并使排出体外。但药物的作用、副作用毒性、给药剂量、给药方式、药物作用的时间、药物的相互作用等对代谢具有重要的影响。

药物代谢的过程

1、药物的吸收和相互作用

药物吸收是指从用药部位转运至血液的过程。吸收的快与慢、多与少、易与难受药物本身理化性质、给药途径、药物浓度、吸收面积和局部血流等因素的影响。一般来说,脂溶性、小分子、水溶性、非解离型有机酸等药物口服吸收较快而多;碱性药物(如生物碱)则因在胃酸中解离而难以吸收;静脉给药、肺泡气雾剂)、肌注或皮下注射、粘膜、皮肤给药的吸收速度依次递减。而药物浓度高,吸收面积广、局部血流快可使药物吸收加快。胃肠道淤血时则吸收减慢。

疾病治疗过程中:①用药改变了胃肠道PH值,可影响药物的解离度和吸收率。如应用抗酸药后提高胃肠道PH值。故同服弱酸性药物,因解离增加而影响吸收;②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响药物的吸收,例如阿托品普鲁本辛可延缓胃排空,增加药物的吸收;而甲氧氯普胺胃复安)、多潘立酮吗丁啉)等能增加肠蠕动,从而减少了药物在肠道中的吸收;③药物同服时,由于相互作用而影响吸收。如抗酸药中的Ca2+、Mg2+、Al3+与四环素类同服,形成难溶性的配位化合物,而不利吸收。

2、药物的分布和相互作用

药物进入血液后,随血液循环向全身分布。有些药物对某些组织有特殊的亲和力,如碘集中于甲状腺中,氯喹肝脏中,汞锑砷等在肝肾在沉积较多。同时分布到作用部位必须通过生物膜、血脑屏障胎盘脑脊髓等屏障。影响分布的另外一个因素是药物与血浆蛋白结合力,结合态药物不能通过生物膜也没有药理作用,不能由肾小球滤过。

分布过程的药物相互作用主要表现在与血浆蛋白结合的竞争。当药物合用时,它们可以在蛋白结合部位发生竞争性相互置换,结果与蛋白结合部位亲和力较高的药物将另一种与蛋白结合力较低的药物置换出来,使之游离型增多,药理活性增强。如保泰松阿司匹林苯妥英钠可使双香豆素从蛋白结合部位置换出来,而引起出血;亦可将与蛋白结合的磺酰脲类降血糖药置换出来引起低血糖等。

3、药物的代谢和作用

机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化,包括氧化、还原、分解、结合等方式。经过代谢,其药理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用(如环磷酰胺)。

一般药物进入血液后,由门静脉进入肝脏,经肝内药物代谢酶作用,使血药浓度降低,药理作用减弱,这种现象称为首过效应。(又称首过作用:第一关卡效应)。

有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增强叫酶促作用,从而使药物代谢加速,导致药效减弱,如苯巴比妥苯妥英纳可使双香豆素、糖皮质激素雌激素代谢加快,药理作用减弱。反之。有些药物可抑制肝微粒体酶的活性,叫酶抑作用,从而使某些代谢减慢,药效增强甚至引起中毒。如异烟肼氯霉素香豆素类可抑制苯妥英钠代谢,从而使苯妥英纳血药浓度增高,引起中毒;西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢,疗效增强甚至出现出血倾向等。另外,有少数药物进入血液循环后,经肝脏代谢,以原形随胆汗排入肠道,又经肠粘膜重新吸收,进入血液循环,称为肠肝循环。肠肝循环可延长药物在体内的作用时间,亦会造成药物在体内的蓄积中毒。

4、药物的排泄和相互作用

肾脏药物排泄的主要途径。一般酸性药物在碱性尿中排泄较多;而碱发性药物在酸性尿中易于排出。这一规律可用于某些药物中毒的治疗:如苯巴比妥中毒,给予碳酸氢钠碱化尿液从而使苯巴比妥大量排出,用于解毒。除肾脏外,还可能过呼吸道胆汁乳腺汗腺及粪便排泄。

药物相互作用主要表现在肾小管分泌和重吸收方面。肾小管分泌是一个主动转运过程,需要特殊的载体,即酸性药物和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时,可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象,从而使其中一种药物肾小管分泌减少,影响从肾脏排泄。如双香豆素降低氯磺丙脲的排泄,增高其血药浓度而发生低血糖反应等。

肾小管的重吸收是被动吸收,因此药物的解离度对其有重要影响。碱性尿液可增加巴比妥类、保泰松、磺胺类等药物的排泄;而酸性尿液可增加吗啡、抗组胺药、氨茶碱等药物的排泄。

药物代谢的方式

药物从体内消除(elimination)主要有两种方式,即代谢(metabolism)和排泄(excretion)。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物的代谢反应大致可以分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)和结合(conjugation)四种类型,氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢,结合反应为Ⅱ相代谢。有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。

1、肝脏代谢

肝脏是药物的主要清除器官,肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式(图1)。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶,其中以P450酶最为重要。P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族,根据氨基酸的排序的雷同性,P450酶可以分为不同几个大类,每个大类又可以细分成几个小类。在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5(图2)。P450酶存在有明显的种属差异,药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征,是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的多态性,是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的个体代谢速度就快,称为快代谢型(extensive metabolizer); 量低的个体代谢速度就慢,称为慢代谢型(poor metabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态性,其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外,P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说,P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响,可能会影响药物本身的代谢,并可能会引起代谢性药物相互作用。

2、肠壁代谢(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism)

近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢,从而导致药物的生物利用度降低,这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠道内壁的上皮细胞绒毛(villi)的低端移动到顶端后脱落,这个过程中上皮细胞逐渐成熟,整个过程大约需要两三天时间(图3)。肠壁中药代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内,其中绒毛尖端活性最强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶,如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。许多临床常用的药物为CYP3A的底物,可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

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