医院药学/药物动力学在抗生素临床用药中的指导作用

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近年来,在药物作用的研究中,广泛开展了药物动力学的研究,即利用数学模型和公式,对于药物的吸收、分布、转化与消除等过程进行了定量研究。在抗生素的临床前期药理研究中也越来越多的采用药物动力学原理,为抗生素给药方案的制定和合理应用提供参考数据,使抗生素的应用提高到新水平。因此,药物动力学已成为临床工作者日益关心的课题。为了进一步提高今后抗生素的临床药理和临床应用研究水平,就药物动力与抗生素临床应用的关系,特收集了有关文献,资料的报导,整理、介绍给大家在临床用药过程中,或许有一定指导意义。

(一)同类品种药物及药物动力学特性的比较利用各项药物动力学参数,使我们可以对各种药物特别是性质相似的同类品种的体内过程和作用进行定量比较,对临床选择用药及新抗生素的筛选具有一定参考价值。

在耐金葡萄菌所产生的青霉素半合成青霉素中,异噁唑青霉素类是临床常用的一组,包括苯唑青霉素邻氯青霉素双氯青霉素氟氯青霉素,其药理及药物动力学特性的比较。

由此可见,双氯青霉素和氟氯青霉素对酸最稳定(前者并对金葡萄所产生的β-内酰胺酶较稳定),口服和注射给药血药浓度较高,肾清除率较低,t1/2较长,结合其在体外产生β-内酰胺酶的金葡萄较增,因此作为口服制剂,优于其同类品种。而且上述两者中,又以氟氯青霉素的血清蛋白结合率降低,在剂量相同时其游离血药浓度较高,t1/2,在静脉给药时对于血管外的刺激小,因此从药理特性看,氟氯青霉素在本组织中无论口服或注射给药,具有更多的优点。

在临床常用的头孢菌素族中,头孢唑啉除了在体外实验中具有抗菌谱广、抗菌强的特点外,从药物动力学参数比较,具有血药浓度高、血半衰期较长,因此药-时曲线下面积较大,体内消除慢,肾清除率低,胆汁浓度高等优点,虽然其蛋白结合率较高,表现分布容积略小,但仍可认为是同一类品种较优良的一种。

国产硫脒头孢菌素(Cefathiamidine)与常用头孢菌素比较,其药物动力学特性与头孢菌素Ⅱ相近。硫脒头孢菌素的半衰期与头孢菌素Ⅱ相差不多,其吸收速率略低,分布容积略小,而药-进曲线下面面积则较大。经初步临床试用,获得良好疗效,准备扩大临床应用。

合用丙磺舒对于硫脒头孢菌素药物动力学过程的影响:合用丙磺舒1.0g后12h内硫脒头孢菌素的尿排泄量显著减少(由排出给药量的93.8%减少为65.7%),同进血药峰浓度显著增加,药-时曲线下总面积则增加非常显著,合用丙磺舒0.5或1.0克后,t1/2均有延工,但不显著。因此,在临床应用中硫脒头孢菌素与丙磺舒合用,可望提高疗效,对于病情较重或致病菌并非高度敏感者,值得考虑采用。

(二)制订合理的给药方案按作用原理的不同,抗菌药物可分为菌剂和抑菌剂两大类。抑菌剂只是暂时抑制细菌的生长,后者的最后消灭依赖于机体的防疫免疫功能,在条件适宜时处于抑制状态的细菌仍有可能恢复活力而继续繁殖。因此,为确保疗效,在采用抑菌剂时,应使血液和体液内达到并保持一定的最低有效浓度,而细菌的最低抑菌浓度(MIC)可以作为衡量最低有效血药浓度的粗略指标。药物以恒速静脉滴注时,经4~5个t1/2,血药浓度可基本达到平衡状态,此时的血药浓度称为坪浓度,使坪浓度达到或超过最低有效浓度,才能保持疗效。在静脉恒速滴注时,坪浓度的高低与单位时间内滴入的药量也就是维持剂量有关而这一剂量可能通过动力学的原理计算出来。

但临床上大都采用间断给药的方式,而在间断给药进(口服或肌注)浓度便不可避免的会出现波动,如果每天的剂量固定不变,则给药间隔越长,血药浓度环绕平均值的波动越大,其低峰血浓度便有低于最低有效浓度的危险。但给药间隔过短,给药次数过于频繁,又影响病人休息,并给实际工作带来困难。实践证明,当给药间隔不超过药物的半衰期(≤t1/2),则平均状态时血药浓度之比不超过2倍,在多数情况下是临床上可能接受的。但在抗生素的应用中,一般都要求血药浓度尽早达到有效抗菌水平,此时可以加用首次冲击量或负荷剂量,这一剂量也可以通过计算求得。

例如:口服土霉素250mg可达到有效抑菌浓度,其半衰期为8h,则其给药方案可定为首剂500mg,维持剂量8h250mg。

由于药物动力学的计算往往非常繁复,不易被一般临床工作者所掌握。Dettli等根据过去沿用的计算公式加以简化,考虑了药物的最低抑菌浓度,分布容积,清除率及血清蛋白结合率等因素,对几种常用磺胺药,用药物动力学的原理进行计算,求得各药物的首次冲击量,维持剂量和给药间隔。

从表中计算所得的给药方案与临床常规用法相比,可能一尽一致,但具有参考价值。特别是其中关于磺胺嘧啶的给药方案有用量减少,给药间隔延长的趋势,与我们的观察相一致。上述方法在合理用药及新药的临床试用中,有助于迅速确定一个较为合理的给药方案。但由于各种复杂的病理过程,个体之间的差异,以及计算中还有许多复杂因素,上述结果是否与临床情况符合,有待实践验证。

(三)预测毒性反应的发生氨基糖甙类抗生素为临床处理各种革兰氏阴性杆菌感染治疗的重要药物,但该组药物对肾脏神经系统有较显著的毒性,据报导,用庆大霉素治疗的病人产生重肾毒性反应者约为3%~5%,近年来,Coiburn等的研究发现在庆大霉素疗程中,产生肾毒性症状与用量过大但未产生肾毒性症状者其血药浓度均有异常增高,此种增高现象持续至停药后8h此后则前者的血药浓度仍保持在较高水平,而后则迅速下降。因此,血药浓度的测定必须继续进行至停药后24小时,才能区别肾中毒的患者。但根据疗程中定期血药浓度测定的结果,产生肾毒性症状的患者其分布相曲线斜率(a),转运速度常数(K12)以及分布容积等数值显著增高,药物动力学参数表明给药后药物迅速从中央室进入周边室(主要地肾组织中积聚),同时其消除速度常数则随给药剂量的增多而持续下降。这些变化在肾毒性症状出现以前即以相当明显,因此可用以预测中毒症状的发生,对于临床安全用药有较大的参考意义。

肾功能减退时,许多药物的半衰期常显著延长,因此在采用对于肾脏毒性较大及主要经肾排泄的抗生素和氨基糖甙类及多粘菌素等时,剂量及给药间隔应作相应的调整。临床上一般根据血浆肌酐值的变化来推算,但内生肌酐清除率可以更准确的和定量的反应患者的肾功能状态。

根据公式

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式中:Ccr为内生肌酐清除率,正常人以100ml/min计算;a为每小时非经肾消除速度常数;b为每小时经肾消除速度常数;Ke(r)为每小时总消除速度常数。

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例:某病人将采用卡那霉素,其内生肌酐消除率为40ml/min查表:病人的Ke(r)=10.6h--1Ke=25h--1

病人的每日剂量1×10.6/25=0.42

分两次肌注。

或查表:卡那霉素正常人的半衰期为2.75h,

病人的半衰期=69.3/10.6=6.54(h)

患者给药间隔=12×6.54/2.75=28.56(h)

此外,一些主要由肾排泄的抗生素如氨基糖甙类及孢菌素,其总的消除速度常数与内生肌酐清除成直线关系。因此都可以根据不同的肾功能情况来计算和调整给药方案。

一些氨基糖甙类抗生素的总消除速度常数(Ke):

妥布霉素Ke=0.028±0.0025Ccr里杜霉素Ke=0.0147±0.002Ccr

西梭霉素Ke=0.0052±0.0024Ccr丁胺卡那霉素Ke=0.0094±0.0034Ccr

尼蒂霉素Ke=0.017±0.002Ccr

常用头孢菌素类的总消除速度常数:

头孢菌素Ⅱ,Ke=0.067±0.003.Ccr

头孢菌素Ⅳ,Ke=0.0355±0.0062.Ccr

头孢菌素Ⅴ,Ke=0.014±0.003.Ccr

头孢菌素Ⅶ,Ke=0.008±0.006.Ccr

头孢菌素Ⅷ,Ke=0.184±0.007.Ccr

从上式求出在不同肾功能时的Ke值后,代入下式,即可得出患者应采用的剂量或给药间隔。

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近年Hull与Sarubbi二氏根据庆大霉素血药浓度测定的结果用电子计算机算出各项药物动力学叁数及在一定剂量时预期可能达到的血药浓度;制成在不同程度肾功能减退时,为达到预期的血高峰浓度所需的庆大霉素剂量。

例如:患者体重70kg,内生肌酐清除率为18ml/min,似采用庆大霉素,该药对于细菌的最低抑菌浓度为1~2ug/ml,需达到的血药浓度为4~6ug/ml。

从“庆大霉素首次冲击量”表查出,为达到4~6ug/ml的血药浓度,应给予首次冲击量。1.5mg/kg×(10-7)=94mg即按去脂肪后体重计算(扣除体重的10%),为达到上述血浓度应给予首次冲击量94mg。再查表中肌酐清除率为18ml/min时,每12hr给予首次冲击量的55%,即94mg×55%=52mg,即可保持上述血药浓度。但肾功能不稳定的患者,其维持剂量应根据每天的内生肌酐清除率进调整。随着治疗的进行,氨基糖甙类药物可在肾组织中逐渐积聚并超过血肌酐值所能反应和程度。因此,在给药3~4天后应进行血药浓度测定,后者增高预示毒性反应易于发生。

(四)生物利用度(Bioavailability)的测定临床实践发现同一种药物由于其剂型、配方及工艺等不同,口服和肌注后可以显著影响吸收,因而影响临床疗效。1968年国有关当局收回了8种市售不同配方的氯霉素胶囊2亿粒,这些药品全部符合药典和美国食品药物管理局(FDA)规定的质量标准,但以临床应用证实吸收不良,生物利用度差。因此近十年来,药品的生物利用度问题在国内外已日益受到重视。

生物利用度涉及药物的吸收过程与吸收速率两方面,药物的吸收速度与吸收程度不一定有联系,吸收快的未必一定吸收完全。肌肉注射并不一定口服者吸收快或吸收完全。例如磺胺药就是一个例子,肌肉注射磺胺药后血药浓度高峰并不提早到达,其血药浓度也未见于相同剂量口服者。在抗生素的临床应用中,通常采用首次冲击量或经静脉给药,以保证血药浓度迅速达到有效水平。

通常测定某一药浓度经口服或肌注后的生物利用度必须测定其给药后的药一时曲线下面积与静脉给药者相比,也可以用公式计算来比较同一药物两种不同配方的生物利用度,但这些方法的缺点是在实验过程中须多次抽血,Barr氏等比较三种不同配方口服四环素盐酸的生物利用度,他们发现单次给药后48~72h尿药排泄量计算所得的药物动力学参数可以比较两种不同配方的药物生物利用度,其优点是可能免去多次抽血。同时,根据单次给药后血药浓度测定计算所得参数可以预测两种不同配方四环素胶囊的生物利用度的差异更加容易显示出来。例如一次服用250mg时,两种四环素制剂的生物利用度几乎没有显著差别,但一次服用500mg或750mg时,其中差别就清楚的显示出来了。这一事实说明了临床服用四环素时,如不经生物利用度试验,每日4次,每次mg的疗效与每日两次,每次mg者并不一不定期相等,因为不同剂量时的吸收程度程度不可能不同,值得注意。我们曾对国产不同晶型无味氯霉素的生物利用度进行试验,结果证实口服A晶型后血药浓度低于最低有效水平。正常人口服B型后的血药浓度较A型者显著为高;但B型非微粒加吐温-80后血药浓度可显著提高,超过B型微粒型而与口服等量氯霉素者相近。在目前工艺条件尚不能生产微粒型时,采用B型非微粒型加入适量吐温-80,可使血药浓度达到有效水平,保证临床疗效,从而收到了较大的经济效果。

国内曾对四环素、土霉素的碱及盐酸盐进行生物利用度比较,但由于各地的试验方法尽不相同,数据分析处理不够精细,因此所得结果参差不齐,未获肯定结论。这一工作对于临床治疗有较大意义,建议今的继续研究。

综上所述,根据药物动力学的原则,可以用数字来描述药物的体内过程。从血药浓度通过计算可参得到更多信息,使我们对药物的药理特性有更详尽的了解,并可以进行定量比较,有助于制订合理的给药方案,根据机体情况调整给药方案,预测毒性的发生等。但也应看到,由于人体的复杂性,无论通过如何细致复杂的计算方法,药物动力学研究只能得出一个大致的估计;在此基础上如能辅以细致的临床观察和其他测试方法,则可使些项研究更好地为临床服务,最大限度地发挥药物治疗效果,并促进合理用药。

32 老年人药物动力学的特点 | 生物药剂学 32
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