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(一)药物动力学概念及其临床意义药物动力学(pharmacokinetics)亦称药动学,系应用动力学(kinetics)原理与数学模式,定量地描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射静脉滴注口服给药等)进入体内的吸收(Absorption)分布(Distribution),代谢(Metabolism)和排泄(Elimination),即A.D.M.E.过程的“量时”划化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学;是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。目前国内对Pharmacokinetics一词的翻译方法颇乱,除称为“药物动力学”、“药动学”之外,尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”等名称。总之,该名称的泽法暂未统一,这些译语往往是来自同一概念,指的是同一门学科,请读者不要误解。特别是采用“药物代谢动力学”以及“药物动力学”的作者,他们在该词中指的“代谢(Metabolism)概念是广义性的,包括了药物在体内的A.D.M.E,的整个过程。但考虑到国外在Pharmacokinetics领域中,Mitabolism一词多半都是狭意的概念,仍然仅指生物转化而言,况且在Pharmacokinetics领域中确实存在着“Pharmacokineticsofmetabolism(代谢,即生物转化的动力学)”这一部分内容,而这部分内容显然不能代表整个Pharmacokinetics。著名的药物动力学创建人之一J.G.Wanger有一个很好的说明,他指出,Pharmacokinetics一词,是指将动力学(kinetics)的原理用于pharmakon,而pharmakon一词源出于希腊文意指药物和毒物。在日本国内,一概把此词译作“药动力学”。鉴于我们采用了“药物动力学”作为pharmacookinetics的中译名。药物动力学近年来的发展和应用,日益证明了它在药学领域中所占的特殊重要地位。首先,药物动力学作为一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的科学,具有重大的理论价值,是“数学药学”的重要组成部分,它的基本分析方法已经渗放到生物药剂学,临床药剂学,药物治疗学,临床药理学分子药理学,生物化学,分析化学,药剂学,药理学及毒理学等多种科学领域中,已成为这些学科的最主要和最密切的基础,推动着这些学科的蓬勃发展。同时,药物动力学还有着析为广泛的实用意义,它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂,特别是对于临床指导合理用药,通过药物动力学特征的研究,要挟临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量,给药周期,负荷剂量的计算,以及连续用药是否会在体内发生蓄积,设计最优给药方案等具有重大的实用价值。总之,药物动力学已成为一种新的有用的工具,已被广泛地应用于药学领域中和各个学科,成为医药研究人员和广大医药工作者都需要了解和掌握的学科。联合国世界卫生组织的一份技术报告中曾强调指出:“对评价药物疗效与毒性来说,药物动力学的研究,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药研究的所有阶段都很重要。”尽管对我们来说,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药研究无论是现在还是将来,都有着重要的意义。

(二)药物动力学的发展历史药物动力学的发展仅几十年的历史,国际上于1972年,由国际卫生科学研究中心(InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences)的J.E.Fogar发起在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所(N.I.H)召开了药理学与药物动力学国际会议,在这次具有历史性意义的会议上,第一次由N.I.H这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。

早在1913年,Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程;1919年,瑞士的Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析;1924年WidmarkandTandbery提出了开放式单室模型动力学;1937年。Teorell又提出了双室模型动力学的假设,并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律,在“国际药效学志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上发表的题为“体内投用物质的分布动力学”的两篇文章,由于数学公式十分繁杂。这一开创性的工作在当时未得到重视和公认;到了60年代,由于电子计算机的重大发展和分析化学和重大突破(它已使人们能从极少量的生物样液中定量测出痕量的药物和化学物质的浓度)以及许多科学家的远见卓识,使药物动力学有很大发展;70年代初,药物动力学才被国际上公认为独立学科。德、美、日等国的药学家F.H.Dost,E.Kruger-Jhi-emer,J.G.Wagner,G.Levy,E.Nelson,M.Gibaldi,褂见喜一郎,花野学等著名科学家都为创建本学科作出了很大贡献,他们在药物动力学的发展史上占有特殊地位。

70年代以来,药物动力学的研究,在理论上,实验方法上和实践应用上都有了飞速发展。目前,还有人用概率论的随机过程论来研究药物的体内动态过程,“矩”汉已经成功地用来分析药物体内各主要过程的“平均驻留时间”,但这种方法严格讲,已经不依赖于室模型。

近年来,人们已致力于发展一类生理学上逼真的药物动力学模型。这种细致的模型基本上是利用了人或其他动物的已知解剖学与生理学情报以及掺入的生理,解剖及生化测定数据。原则上讲,这种细致的模型在某些方面优于经典的隔室模型。从观念上讲,生理学模型精确的表征了任何器官或组织中药物浓度的经进过程,所以能更明晰地洞察药物在体内的分布状况;同时,由于生理学模型的诸参数均相当于诸如器官血流量及容积等真实的生理解剖学数值,故机功能的生理或病理改变所引起的药物配置动力学的变化,有可能通过某些有关参数的变动来预估;最后,这种模型也为采用“动物类比法”提供了可能性,该法为各类动物之间药物资料的相关关系提供了合理基础。生理学模形的提出、确证和应用,代表着一个非常卓越的研究领域。Bischoff及Pedrick在这一领域的先导性研究及卓越贡献是值得称颂的。从生理学模型和各种细节上说,这种药物动力学方法可能用来洞察复杂的生理学研究。总之,药物动力学在过去数年来,国际上开展了大量研究工作,既有精心设计的实验,也有理论上的探讨,取得了很大的成果,特别是70年代中后期,国际上我采用电子计算机编程序处理,处理的准确性,精度与速度都大为提高。药物动力学的原理与方法,如今已经渗透到药学领域的多种学科之中,越来越显示出它的重要性。但是,目前药物动力学的研究,距离完全把握药物在体内的每个器官的动向,从而任意能动地设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂,还有相当大的距离。在我们面前,很多方面还是有待于不断认识的必然王国,我国医药工作者,近年来尽管亦进行了大量的研究和探讨,但是,今后亦应在这一领域中花更大气务,吸收国外比较先进的东西,作多方面的实际研究工作和理论探讨,以利于医药卫生事业的发展。我国科学技术已迎来百花争艳的春天,每秒数百万次的大型计算机已研制成功,大面积集成电路已鉴定投产,可以予期电子计算机技术的飞速发展与普及,必将有力地推动我国“药物动力学”的研究与应用得到蓬勃发展。

(三)药物动力学研究的内容及意义药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用,近年来,药物动力学的研究在理论上,实验方法上和应用上都有了飞速的发展,特别是电子计算机的应用,推动了药物动力学的发展和应用。

1.药物动力学在新药研制过程中的指导意义:回顾药物研究的过程,剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系,不级看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时,常常希望通过结构改造来达到所期待的要求,但是化学结构改变以后,使药物体内过程亦发生变化。因此,即要弄清疗效关系,亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系,药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。在设计新的化合物时,参考药物动力学参数,分析药物结构对参数的影响,发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程,从中找出规律,再用以指导新化合物设计,就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质,巴比妥类药物就是一个典型的例子,较小结构变化,即可显著地改变药物的处置过程。因此,合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物,就或找到几个临床所需要的药物。

对于药物的动力学研究,不仅可求得这些药物的动力学参数,便于进行定量的比较,而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。例如,邻氯苯甲异恶唑青霉素与双氯苯甲异噁唑青霉素的结构区别,只在氯原子的取代数量上。

临床应用过程中发现,口服剂量相等的情况下,双氯苯甲异噁唑青霉素的血药浓度是邻氯苯甲噁唑青霉素的2倍,即高出1倍。开始认为双氯苯甲异噁唑青霉素较邻氯苯甲异噁唑青霉素吸收好,当平行比较口服与静脉注射后的血药浓度,发现静脉注射与口服相近,所以不能从口服吸收差异来解释。后来,又进行了药物动力学研究,发现双氯苯甲异恶唑青霉素的消除速度常比邻氯苯甲异噁唑青霉素小的多。分别是0.98h—1与1.65h—1。消除速度小,及表示药物在体内消除慢,因而药物在不断吸收过程中,双氯苯甲异青霉素噁唑青霉素可得到一个较高的血药浓度(高出1倍)。从而可以看出,双氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血药浓度较邻氯苯甲异噁异唑青霉素高,并不是由于吸收好的原因,而是由于在体内消除慢的结果。如果要知道双氯苯甲噁唑青霉素消除慢是由于结构改造以后影响代谢还是影响肾脏排泄,还需要进一步的药物体内过程之间的关系对于研究新药进行结构改造工作来说具有重要的指导意义。

我们知道,药物的化学结构决定着药物的理化性质,不同结构的药物,其脂溶性,水溶性,酸碱性,解离度,受酶催化?匀生化学反应的难易程度都不同。因此,在新药设计中,不论是制备同型物还是前体药物,通过化学结构的改造,改变了化合物的理化性质,都可以使药物的动力学性质发生改变:如改变药物的脂溶性或水溶性,就可以改变药物的吸收速率和吸收量,肝脏首过效应,以及药物的生物利用度;改变药物的选择性,就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化失活;改变药物在体内的时间过程,就可以改变药物的消除,及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说,新药设计的目的,就是通过药物化学结构改造,设计出使体内过程符合临床需要的药物,以满足临床治疗的要求。2.药物动力学在中草药有效成份研究中的意义:中草药有效成份的药物动力学研究,是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题,它面广量大,具有重大的理论和实用意义。近年来我国中草药研究工作取得了很大发展,如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾(Silybin)系水蓟素(Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮)中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床,对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好,亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明,水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化,并进一步探讨其降低脂保肝作用机理,有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明,符合开放式双室模型特征。

3.药物动力学在药理学研究中的重要地位:我们知道,药理学(Pharmacology)是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用;另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学(Pharmacodynamics)和药物动力学(Pharmacokinetics)两大部分。早在40年代后期,Brid就发现,药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。

然而,体内药物浓度由各种途径的消除,不会总是保持不变的,而是随时间变化而变化,最终从体内消除。为反映这种变化,把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线,通过数学模型的处理,可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值,达到最大值所需的时间,出现有效浓度和维持有效浓度的时间,计算药物的生物半衰期,反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。

根据大量实验研究,得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点:①药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切;②不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差③差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小,血药浓度相同,在不同动物出现的作用亦相似。例如,速尿和利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后,不论是尿流量还是Na+排出量的对数值,都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此,研究不同时间血药浓度的变化,在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。又如水杨酸的血药浓度在50~100mg/h出现镇痛作用;大于250mg/h则有抗风湿作用;在350~400mg/h具有抗炎作用;达到500mg/h则出现毒性;当达到1600~1800mg/h则引起中毒死亡。对于一些药物临床上已经肯定了血药浓度与疗效的关系,不达到有效浓度则不出现疗效,而超过一定限度则出现毒性。Winek,Koch-Weser和Vesell等查阅了大最文献资料,收集了许多药物有的效浓度。

4.药物动力学对临床用药的指导意义药物动力学与临床药学相结合,产生了临床药物动力学(clinicalpharmacokinctics),主要是研究实现临床给药方案个体化,包括给药剂量,给药间隔时间,给药途径以及剂型的选择等方面的内容。国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。

在临床给药方案设计中,药物剂量的确定,若给药剂量太小,则无效;剂量太大,则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜,需要药物动力研究,方能作出正确的回答。又如多剂量给药时,给药间隔时间的确定,给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度;若给药时间过短,不仅用药过繁很不方便(特别是注射给药),还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药物动力学研究,知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数,则有助于临床医师,药师用动力学方法设计出给药间隔,负荷剂量,维持剂量等科学的给药方案,特别是器官病变患者给药方案设计,通过血药浓度监测实现给药方案个体化,象“量体裁衣”一样,具有重要意义。

药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的,例如,曾被临床广泛应用的三磺片(ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂,和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%,制成10%的混悬液)。近年来,经药物动力学研究发现,这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊,很难保持体内有效血药浓度。见表30-1。药物的t1/2短,从体内消除的快,t1/2长,所以,很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大,联合应用以后,将发生竞争性结合,结合率大的SM2夺走了血浆蛋白,结合率小的SD,在血液中呈游离状态,达到作用部位后,使其作用强度和副作用大大增强,从以上分析可以看出,三种磺胺联合应用,很难保持有效血药浓度,因此,对此,结其生产和应用价值应重新估价,现已停止使用。

表30-1三种磺胺药的t1/2与血浆蛋白结合率

药物名称

t1/2(h)

血浆蛋白结合率(%)

ST

SD

SM2

4

17

7

55~80

45

80

5.药物动力不在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位:药物动力学与药剂学相结合,产生了生物药剂学(Biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料,可以正确地评价药物制剂的质量,设计合理的剂型,制剂工艺为临床合理用药提供科学依据,保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中,人们常常发现,同一药物制剂的不同药厂出品,或同一药厂同一制剂的不同批号之间,疗效相差很大。国外也有类似的报道,1968年大利亚生产的苯妥英钠片剂,病人服用疗效一致很好。后来,有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖,其它未变,结果临床应用时连续发生中毒事件,是什么原因呢?引起人们特别注意。经药物动力学研究发现,将处方中的CaSO4改为乳糖以后,压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高,使血药浓度超过了最低中毒浓度,因此发生中毒事件。1964年还有篇报道,治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂,剂量达到原来的4位亦不显效。经研究发现,无效片剂释放一半所需的时间,即T50为173分钟;有效片剂释放一半,即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明,片剂崩解了,但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题,必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定,片剂的崩解时限是只要在规定的时间内,能通过10目筛,即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是,大多数药物要以分子状态才能吸收,那么,从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态,还要经过漫长的过程,药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此,近年来,世界各国及我国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求,国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明,“唯有结构决定疗效”的概念,现在看来,已经不完全正确了。因此,如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作,仅仅依靠原有的经验,显然是不够的,必然联系药物动力学的原理与方法,作进一步的研究工作。

70年代中期,药物动力学应用于药剂学以来,首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有关生物利用度的专著和综述已有不少,美国药学会杂志(J、Am.PharmAssoc)在1975~1976年间,曾连载10多种药品的生物利用度专论,其中包括地高辛呋喃坦啶土霉素四环素苯妥英钠、沷尼松、氨苄青霉素氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令保泰松、磺胺异噁唑等。国内近年来也进行了大量工作,如强的松龙片剂与滴丸剂扑热息痛片剂及四种型比较,阿期匹林片剂及栓剂氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂。核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度研究中,按给药次数,有单次给药和多次给药多种;按被测体液分,常用血药浓度与尿药浓度法两种。者需要依据药物动力学的原理对实验作合理设计,并对结果进行统计学处理。

应用药物动力学原理设计长效制剂的综述亦不少。药剂学中亦有收载。根据释药速度的不同、Weuing等将长效制剂分为四种类型:1型:只有一级速度的缓释部分,而无速释成分的制剂;2型:只有零级速度缓释部分,而无速释成分的制剂;3型:含有零级速度缓释部分,同时含有速释成分的制剂;4:含有一级缓释部分,同时含有速度成分的制剂。以上各类长效制剂者有各自的血药浓度与时间的关系式,均为应用药物动力学的方法设计的典型例子。

Chandrasekaran等最近应用药物动力学原理设计控制系统的基本原理及典型例子的综述,详细地叙述了口服控制传递系统、东莨菪碱透皮治疗系统及介绍了微型渗透泵了基本设计参数和工艺。前体药物(Pro-drug)有时可使药物长效化,的来利用药物动力学原理对此加以探讨的例子亦有报导。

综上所述,药物动力学已成为一种新的有用的工具,它在药学领域里具有广泛的应用。医学上一些重大课题,如癌症冠心病高血压等迄今尚未找到的疗效卓越的新药。因而,寻找新药的方式,正在逐渐从经验转向更为合理的形式。例如,通过生物化学、生物物理学、酶学、药物动力学、统计学以及各种光谱技术以发展或设计新药、新制剂、新剂型。近年来,很重视化学结构与生物活性间的定量关系的推导,从而设计更为优越的药物。这类方法中,Hansch方程式的应用正日渐增多,但还有许多问题尚未解决,如代谢产物产生的毒性,药物与血浆或组织内蛋白相结合而失去效用,以及药物的立体因素等问题。量子化学的应用尚在初始阶段,尚未能满意地解决结构与活性间的关系。应用数、理化最新技术和药物动力学方法,将为新药研究开辟新的途径。从而创制新药、好药、征服各种顽症、绝症,开创我国医药卫生事业的新局面。

参看

32 临床药理学概述 | 临床给药方案和设计 32
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