茶碱

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茶碱(Theophylline)

别名为:二氧二甲基嘌呤;1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮;1,3-二甲基黄嘌呤;水合茶叶碱;茶叶碱;茶碱/1,3-二甲基黄嘌呤;1,3-二甲黄嘌呤

英文名称: Theophylline

英文别名: 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin

CAS号: 58-55-9

分子式: C7H8N4O2

分子量: 180.16

EINECS号: 200-385-7

危险品标志:Xn,T,F,Xi

危险类别码:22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38

安全说明:7-16-36/37-45-36-26

危险品运输编号:UN 2811 6.1/PG 3  

目录

性质

熔点: 271-273 °C

闪点:11 °C

储存条件: 2-8°C

溶解度: 0.1 M HCl: soluble

水溶解性:8.3 g/L (20 ºC)

外观:白色结晶或结晶性粉末,无臭、味苦。

溶解性质:常温下溶于水 (1:120)、乙醇(1:18)、氯仿(1:86)、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中,微溶于乙醚。  

主要用途

茶碱是甲基嘌呤类药物。具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌兴奋中枢经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘肺气肿支气管炎心脏呼吸困难。  

茶碱药物毒理

茶碱的药理作用与血浓度有关。而其有效血浓度安全范围很窄,如血浓度10~20μg/ml时扩张支气管,超过20 μg/ml即能引起毒性反应。口服吸收不稳定,其在体内廓清影响因素多,且个体差异很大,血中的浓度较难控制,故易发生中毒。一次用量过大,或静脉注射速度过快,或反复用药其作用积累,均有发生过量中毒的可能。而且有时中毒症状不易被发现,甚至误诊为原有疾病本身所致;并因此错误地进一步加大茶碱用量,酿成严重中毒。感染可影响茶碱代谢,增加血中浓度,以至达中毒水平。其他能提高茶碱血浓度的因素有:肝病充血性心力衰竭呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病肾衰竭、代谢性酸中毒高热、女性、年幼、年迈和肥胖等。有人强调老年人静脉注射氨茶碱易致中毒,故不宜给老年人静脉注射此药。  

茶碱中毒 

(1)轻度中毒:恶心呕吐头痛、不安、失眠及易激动等。

(2)中度中毒:除上述反应外,出现心前区不适、心悸心律失常呼吸不规则等。

(3)重度中毒:可有室性心动过速精神失常惊厥癫痫发作、昏迷,甚至呼吸和心脏骤停

婴幼儿和老年人中毒症状较为严重。国内报道15例儿童(年龄12天至16个月)误用氨茶碱逾正常剂量10倍以上;其中11例,机内注射和静脉注射各2例,其余口服,用药后主要表现为中枢神经系统过度兴奋,哭闹不安、肌肉震颤、惊厥和谵妄,呼吸加快、衰竭,心律失常,急剧而频繁呕吐;2例死亡。老年人中毒常出现心脏意外。曾有报道6例老年人用0.25~0.5g氨茶碱经50%葡萄糖液20~40ml稀释后静脉注射,发生急性左心衰竭。其中4例在1~2分钟出现呼吸困难、端坐和窦性心动过速;另2例在2分钟时昏厥。经对症处理,于15~20分钟后症状缓解。

有些患者予静脉注射后不久发生过敏性体克,表现为出汗、烦躁、发绀、气急、口麻及血压下降等。须与静脉注射过这所致的毒性反应相鉴别,因两者处理不尽相同。

血浆药物浓度测定 凡接受茶碱类药物治疗的患者有条件时均应测定血药浓度。测定时间应选择在:①输入负荷量前;②输入后1~2小时;③用药后24小时;④危重患者用药期间应每12小时测定1次。茶碱血浆浓度<5 mg/L时几乎无药效反应;5~10mg/L生效;10~20mg/L达最佳疗效;>20mg/L即有毒性反应表现;达到30~40mg/L可引起严重中毒反应。  

急救处理

无特殊解毒疗法,主要采取支持疗法和对症疗法。

1.清除毒物

(1)口服中毒者尽早洗胃,洗胃液可用1:5000高锰酸钾溶液;导泻,大量输液,酌用利尿剂,促使毒物排泄

(2)中毒危及生命者可行血液透析腹膜透析;树脂血液灌注也有效,灌注2~2.5小时即可,疗效比血液透析快。

(3)反复大剂量口服活性炭,初次用40g,然后再2~3小时服20g,并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50~70ml,此法可使体内茶碱清除加快1倍。

2.对症治疗

(1)腹胀、呕吐者可肌内注射或静脉注射新斯的明1 mg;也可肌内注射甲氧氯普胺10mg。

(2)兴奋、烦躁不安、谵妄或惊厥时可用地西泮苯巴比妥或本妥英钠等安定镇静剂

(3)心律失常应根据具体类型选用药物,如室性心律失常可用利多卡因房性心律紊乱用维拉帕米,也可用普罗帕酮等。

(4)低血压时可肌内注射或静脉滴注升压药知间羟胺

(5)吸氧。

3.中毒患者治疗期间禁用三磷腺苷。  

茶碱的生产方法

(1)1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基嘧啶氢氧化钠溶液在90-95℃反应,制得茶碱粗品,经热水重结晶、活性炭脱色得成品。

(2) 以氰乙酸乙酯和二甲基尿素为原料,经缩合、亚硝化、还原、甲酰化、环合反应得粗品,再重结晶而得。  

茶碱的测定

  

鉴别

(1) 取本品10mg,加盐酸1ml 与氯酸钾0.1g,置水浴上蒸干,遗留浅红色的残渣,遇氨气即变为紫色;再加氢氧化钠试液数滴,紫色即消失。

(2) 取本品约50mg,加氢氧化钠试液1ml 溶解后,加重氮苯磺酸试液3ml ,应显红色。

(3) 取本品约10mg ,溶于5ml 水中,加氨-氯化铵缓冲液(pH8.0 )3ml ,再加铜吡啶试液1ml ,摇匀后,加三氯甲烷5ml ,振摇,三氯甲烷层显绿色。

(4) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集272图)一致。  

检查

(1) 酸度,取本品0.10g ,加热水25ml溶解后,加甲基红指示液1 滴与氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.20ml ,应显黄色。

(2)有关物质,取本品,加三氯甲烷-甲醇(6:4) 制成每1ml 中含20mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加三氯甲烷-甲醇(6:4) 稀释成每1ml 中含0.10mg的溶液,作为对照溶液。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)试验,吸取上述两种溶液各10μl ,分别点于同一硅胶GF254 薄层板上,以正丁醇丙酮-三氯甲烷-浓氨溶液(4:3:3:1)为展开剂,展开,晾干,置紫外光灯(254nm) 下检视。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。

(3) 干燥失重,取本品,在105 ℃干燥至恒重,减失重量不得过 9.5%;如为无水茶碱,减失重量不得过 0.5%(附录Ⅷ L)。

(4)炽灼残渣,不得过 0.1%。

  

含量测定

取本品约0.3g,精密称定,加水50ml,微温溶解后,放冷,加硝酸银滴定液(0.1mol/L)25ml,再加溴麝香草酚蓝指示液1ml ,摇匀,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,至溶液显蓝色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于 18.02mg的C7H8N4O2。  

茶碱药物应用

药物类别

呼吸系统用药

所属类别

平喘药

药物名称

茶碱

英文名称

Theophylline

中文别名

埃斯马隆; 茶硷; 舒弗美; 二氧二甲基嘌呤; 葆乐去辉; 长效茶碱; 希而文; 优舒特

制剂/规格

茶碱葡萄糖注射液:500ml:茶碱0.4g,葡萄糖25g;250ml:茶碱0.2g,葡萄糖12.5g;100ml:茶碱0.16g,葡萄糖5g

茶碱控释胶囊:0.1g;0.3g

茶碱缓释胶囊:200mg

药理作用

本品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂,过去认为通过抑制磷酸二酯酶,使细胞内camp含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素去甲肾上腺素释放的结果,此外,茶碱是嘌呤受体阻滞剂,能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用更显著,因此有益于改善呼吸功能。

药动学

口服易被吸收,血药浓度达峰时间为4~7小时,每日口服一次,体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内(5~20μg/ml)达12小时,血药浓度相对较平稳。蛋白结合率约60%。t1/2新生儿(6个月内)>24小时,小儿(6月以上)(3.7±1.1)小时,成人(不吸烟并无哮喘者)(8.7±2.2)小时,吸烟者(一日吸1~2包)4~5小时。本品主要在肝脏代谢,由尿排出,其中约10%为原形物。

适应症

适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心力衰竭时喘息。

用法用量

口服。

本品不可压碎或咀嚼

成人或12岁以上儿童,起始剂量为0.1g~0.2g,一日2次,早、晚用100ml温开水送服。剂量视病情和疗效调整,但日量不超过0.9g,分2次服用。

不良反应

茶碱的毒性常出现在血清浓度为15~20μg/ml,特别是在治疗开始,早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等,当血清浓度超过20μg/ml,可出现心动过速、心律失常,血清中茶碱超过40μg/ml,可发生发热、失水、惊厥等症状,严重的甚至呼吸、心跳停止致死。

相互作用

1.地尔硫䓬、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢,与本品合用,增加本品血药浓度和毒性。

2.西咪替丁可降低本品肝清除率,合用时可增加茶碱的血清浓度和(或)毒性。

3.某些抗菌药物,如大环内酯类的红霉素罗红霉素克拉霉素喹诺酮类依诺沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星克林霉素林可霉素等可降低茶碱清除率,增高其血药浓度,尤以红霉素和依诺沙星为著,当茶碱与上述药物伍用时,应适当减量。

4.苯巴比妥、苯妥英利福平可诱导肝药酶,加快茶碱的肝清除率;茶碱也干扰苯妥英的吸收,两者血浆中浓度均下降,合用时应调整剂量。

5.与锂盐合用,可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。

6.与美西律合用,可减低茶碱清除率,增加血浆中茶碱浓度,需调整剂量。

7.与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用,可增加其作用和毒

注意事项

1.与其他茶碱缓释制剂一样,本品不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作的患者。

2.应定期监测血清茶碱浓度,以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。

3.肾功能肝功能不全的患者,年龄超过55岁特别是男性和伴发慢性肺部疾病的患者,任何原因引起的心力衰竭患者,持续发热患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者,在停用合用药物后,血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。

4.茶碱制剂可致心律失常和(或)使原有的心律失常恶化;患者心率和(或)节律的任何改变均应进行监测和研究。

5.低氧血症高血压或者消化道溃疡病史的患者慎用本品。

6.对本品过敏的患者,活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用。

7.本品可通过胎盘屏障,也能分泌入乳汁,随乳汁排出,孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。  

茶碱类药物种类及特征

迄今为止已知茶碱类药物及其衍生物有300多种。临床上较为常用的有氨茶碱、二羟丙茶碱胆茶碱、茶碱乙醇胺和思普菲林等。

(1)氨茶碱:是临床使用多年且国内应用最广泛的茶碱与乙二胺的复盐制剂。氨茶碱比茶碱水溶性高,易于溶解和吸收。但氨茶碱碱性较高,局部刺激性大,口服易致恶心、呕吐、食欲下降胃肠道反应。肌注局部可有红肿疼痛等。氨茶碱的全身副作用包括对中枢神经的和心脏的兴奋作用,如焦虑、震颤、烦躁不安、头痛和心慌等。静脉注射过快或剂量过大,还可引起心律失常、血压下降、胸闷、躁动、惊厥甚至猝死。因此,应用氨茶碱,尤其是静脉使用时,应监测血浆茶碱浓度,在无血浆茶碱浓度监测下应密切注意日用药总量,结合考虑机体对茶碱代谢的个体差异,以及影响茶碱代谢的诸因素,并注意有无氨茶碱中毒的前兆症状,如精神症状或心悸等。常用口服量为每次.1克,每日3次;极量为每次.4克,每日1克;静脉注射每次.25克,加25%~50%葡萄糖稀释后缓注。

(2)喘定甘油茶碱,二羟丙茶碱):是茶碱的中性制剂,pH值近中性,对胃肠道刺激小,主要用于口服给药。其支气管扩张作用较氨茶碱少。心脏副作用也很轻,仅为茶碱的1/10。常用量为每次.1~0.2克,每日3次;静脉注射每次为0.5克,应加入液体中静滴。

(3)胆茶碱:为胆碱当茶碱的复盐制剂。水溶性强,溶解度为氨茶碱的5倍。因此,胃肠吸收较快,口服后约3/小时血浆浓度可达峰值。该药的胃肠刺激小,适宜口服;常用口服量为每次.2~0.4克,每日3次。

(4)茶碱乙醇胺:为氨茶碱直肠栓剂,用于夜间哮喘,于睡前塞入肛门0.5克,可有效地预防夜间哮喘的发作。

(5)思普菲林:是近年来发现的新一代衍生物。支气管扩张效应是氨茶碱的5倍以上,并无中枢系统、心血管系统兴奋的副作用。与茶碱相比,恩普菲林不增加胃的分泌,也无利尿作用,仅有轻微的恶心、头痛等副作用。口服剂量每次为4毫克/千克,每日2次;静注剂量每次为0.5~1.5毫克/千克,每日l~2次。

(6)茶碱缓释剂:剂型有持续释放12小时和24小时两种。持续释放12小时的制剂,代表药是茶喘平,口服后在胃肠道中能逐渐、恒速地释放,对胃粘膜的刺激性较普通条碱制剂明显减低。由于茶喘平的疗效可靠、作用时间长和给药方便等优点,使之成为最常用的口服止喘药物。其用法为:成人每12小时口服250~500毫克,9~16岁小时口服250毫克,6~8岁小时口服125毫克。持续释放24/小时的制剂有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶碱类药物的作用机制相当复杂,传统的观点认为,茶碱类药物的平喘是特异性地抑制磷酸二酯酶的活性。使细胞内CAMP增高,从而导致支气管扩张。但近年来的研究证实,治疗剂量的茶碱不能抑制磷酸二酯酶活性,许多比茶碱抑制磷酸二酯酶活性更强的药物都无平喘效应。研究还表明:茶碱类药物通过促进细胞内Ca2+的外流而抑制Ca2+的内流,使细胞内Ca2+浓度降低,从而使气道平滑肌松弛,支气管扩张。茶碱类药物有保护肥大细胞膜、抑制炎性介质释放的作用,并有直接刺激内源性儿茶酚胺的释放作用和桔抗体内腺音所诱发的支气管痉挛效应作用。能增加气道的粘液分泌,促进支气管的粘液清除作用;能增加肺与支气管的血流量,扩张肺动脉,并具有能直接刺激呼吸中枢、使之兴奋的作用。

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