噻托溴铵

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噻托溴铵(Tiotropium Bromide),其有两种剂型,一种是干粉吸入剂(HandiHaler装置),商品名为思力华,德国勃林格殷格翰公司生产,另一种剂型是软雾吸入器Respimat,商品名为能倍乐,也是勃林格殷格翰生产的。这两种药到目前为止被证明是安全有效的,用于治疗成人慢性阻塞性肺疾病。噻托溴铵的干粉吸入剂型也有国产的,商品名为天晴速乐,临床上用得最多的还是思力华,效果较好,但价格较贵。患者可酌情选择。

目录

药理作用

本品为特异选择性的抗胆碱药物,具有毒蕈碱受体亚型MI~M5类似的亲和力,它通过抑制平滑肌M3 受体,产生支气管扩张作用。在临床前的活体外和活体内的研究中显示,本品对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的阻位点专一制作用具有剂量依赖性并可维持长大24 小时以上。本品吸入后产生支气管扩张作用多半是位点专一效应。临床研究表明,首次给药很30min内能使肺功能得到显著改善,1周内达药效学稳态。本品能显著改善早、晚峰值呼气流速(PEFR)。并且在1年的给药期内一直保持其支气管扩张作用,而无耐受现象发生。此外,还能显著改善呼吸困难。  

药动学

青年健康自愿者吸入本品后,绝对生物利用度为19.5%,食物不影响其吸收。在稳态时,慢性阻塞性肺病(COPD)患者吸入本品18 mcg,5 min血药浓度达峰值(17~19 pg/ml),其后以多室模型的方式迅速下降,稳态时的血药谷浓度为3~4pg/ml。本品血浆蛋白结合率达72%,分布容积为32L/kg。本品不能通过血脑屏障

本品消除半衰期在吸入很5~6 d,14%的剂量经尿排出,其余经粪便排泄。本品肾脏消除率大于肌酐清除率,表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每天吸入,2~3周很达到药动学稳态,其后无进一步的药物累积。  

适应症

本品用于每日1次,长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患者伴有的支气管痉挛,包括慢性支气管炎肺气肿。  

剂量与给药

每天1 粒噻托溴铵干粉吸入胶囊(配用特有吸入器),该胶囊仅用于吸入,不要吞咽。  

不良反应

本品不良反应主要是其抗胆碱作用所致。患者接受本品治疗1年的统计表明:最常见的不良反应为口干(>10%);其次为便秘念珠菌感染鼻窦炎咽炎(>1%);少见全身过敏反应心动过速心悸排尿困难尿潴留(>0.1%);亦有关于恶心、声音嘶哑和头晕的报道;此外还可能诱发青光眼和QT波间期延长。  

禁忌症

对本品及其赋形剂阿托品及其衍生物(如丙托溴铵或氧托溴铵)过敏的患者禁用。  

注意事项

①18岁以下患者不推荐使用本品。②窄角型青光眼、前列腺增生膀胱颈梗阻者及妊娠哺乳期妇女慎用。③ 本品作为每日一次维持治疗的支气管扩张药,不能用作支气管痉挛急性发作的抢救治疗药物使用。④中、重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者,使用本品时应监控。⑤吸入本品后可能发生过敏反应。⑥长期应用本品可引起龋齿。⑦须注意避免将本品弄入眼内,否则可引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿症状;如果出现窄角型青光眼的征象,应立即停止使用。  

安全性

此前有关噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的研究表明,使用Respimat装置(喷雾剂型)吸入5μg噻托溴铵,与使用HandiHaler 装置(干粉剂型)吸入18μg噻托溴铵效果相似。但与安慰剂组相比较,HandiHaler 组的死亡率较低,而Respimat组的死亡率则较高。

来自美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院的Wise博士等(TIOSPIR研究组)进行了一项研究,结果表明,使用Respimat或HandiHaler 装置吸入噻托溴铵,在对COPD患者的安全性和减少急性发作风险方面作用相当。该结果于近期发表在NEJM(新英格兰医学杂志)杂志上。

该研究是一项大型随机双盲对照临床试验,共涉及17135例COPD患者,旨在比较使用Respimat装置吸入2.5μg或5μg噻托溴铵,与使用HandiHaler装置 吸入18μg噻托溴铵的效果及安全性。

研究主要终点是受试者的死亡风险(非劣效性研究:Respimat组吸入噻托溴铵2.5或5μg,每日1次 VS HandiHaler组吸入噻托溴铵18μg,每日1次),以及受试者入组后首次COPD急性发作的风险(优效性研究:Respimat组吸入噻托溴铵5μg VS HandiHaler组吸入噻托溴铵18μg)。同时研究还评估了受试者的心血管安全性,包括2种吸入装置在稳定期心脏病患者中使用的安全性等。

在平均2.3年的随访期内,Respimat组与HandiHaler组的主要研究终点均无显著差异。在受试者死亡风险方面,Respimat 5μg组及2.5μg组与HandiHaler组的相对危险比分别为0.96和1.0。而在首次COPD急性发作风险方面,Respimat 5μg组与HandiHaler组的相对危险比为0.98。此外,3组患者的死因及严重不良心血管事件发生率也无明显差异。

研究结果显示:就对COPD(慢阻肺)患者的用药安全性和减少患者急性加重风险效果而言,使用Respimat装置(喷雾剂型)吸入5μg或2.5μg噻托溴铵,与使用HandiHaler 装置吸入18μg噻托溴铵无显著差异。也就是说,噻托溴铵的两种剂型(思力华与能倍乐)被证明都是安全有效的。医生可以放心地用于患者身上,患者也不必担忧。

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