毒蕈碱

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毒蕈碱
IUPAC名
2,5-Anhydro-1,4,6-trideoxy-6-(trimethylammonio)-D-ribo-hexitol
((2S,4R,5S)-5-甲基-4-羟基-2-四氢呋喃基)甲基-三甲基铵
别名 L-(+)-muscarine, muscarin, (2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethyl-ammonium
识别
CAS号 300-54-9
PubChem 9308
ChemSpider 8949
SMILES
InChI
InChIKey UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ
性质
化学式 C9H20NO2+
摩尔质量 174.26 g·mol⁻¹
若非注明,所有数据均出自一般条件(25 ℃,100 kPa)下。
毒蝇伞Amanita muscaria

毒蕈碱Muscarine)是一种天然生物碱,有毒,主要存在于丝盖伞属和杯伞属的真菌中,例如白霜杯伞。粉褶蕈属小菇属的真菌中也有发现含有达到摄入中毒剂量的物种牛肝菌属湿伞属乳菇属和红菇属的真菌也发现无害的微量毒蕈碱。有些真菌的毒蕈碱含量可变,例如毒伞,通常占鲜重的0.0003%,相比之下,丝盖伞属和杯伞属的真菌毒蕈碱含量可达1.6%。[1]毒蕈碱是一种非选择性的蕈毒碱型乙酰胆碱受体激动剂

目录

历史

毒蕈碱于1869年首次分离于毒蝇伞,是最初被研究的拟副交感神经类药物,其能深刻刺激副交感神经,导致抽搐甚至死亡。由于其为季铵盐胃肠道吸收性比叔胺差,但其能穿过血脑屏障[2]毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱受体,而烟碱激动剂激活烟碱受体,两者都是直接作用的拟胆碱。1957年,耶利内克(61)通过X-射线衍射分析确认了其结构,并发现了其与乙酰胆碱的相似性,这也成为毒蕈碱药理学的新发现。

合成

一种高效的不对称合成法提出于1992年。[3] 从S-(-)-乙基乳酸酯(2)出发,使用2,6-二氯溴苯保护羟基得(3), 二异丁基氢化铝(DIBAL)还原得醛(4),与烯丙基溴锌试剂得(5),加碘关环得(6),最后与三甲胺反应得毒蕈碱盐(1)和其差向异构体(7)。[3] (+)-毒蕈碱的合成

作用机理

毒蕈碱结构与神经递质乙酰胆碱相似,与相应受体结合使副交感神经兴奋,这些受体以毒蕈碱命名。存在5种不同的毒蕈碱受体亚型M1 - M5,大多数组织含有不止一种。M2和M3亚型主要存在于外周植物神经,而 M1和M4亚型更多存在于在大脑和自主神经中枢。M1,M3和M5Gq蛋白作用刺激磷酸肌醇水解与细胞内钙离子的释放,M2与M4受体与Gi蛋白作用抑制腺苷酸环化酶的表达,导致细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)的浓度减少。大多数毒蕈碱受体激动剂并不选择性地与特定受体亚型结合。[4]

毒性

毒蕈摄入15-30分钟分钟后,泪液唾液分泌增加,发汗。更大剂量服用将进一步导致腹部绞痛腹泻瞳孔缩小视力模糊支气管分泌物增加支气管痉挛导致呼吸困难心动过缓胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈碱到达大脑,可引起震颤,抽搐和体温过低。与心室毒蕈碱受体结合,导致血压降低。静脉注射毒蕈碱可以引发急性循环衰竭心脏骤停[5]毒蕈中毒有约5%的情况于8-9小时后死亡,但及时诊断和使用阿托品可以完全避免。[6]阿托品是毒蕈碱的特效解毒剂,其它解毒剂还有东莨菪碱哌仑西平

代谢

毒蕈碱代谢相关研究缺乏,目前认为其可能在体内不被代谢。毒蕈碱与突触后膜的受体结合而不能被乙酰胆碱酯酶降解,从而持续刺激神经细胞,这或许是造成其毒性的原因之一。毒蕈碱易溶于水,最有可能的方式离开血液的方式是通过肾脏从尿液排出。[7]

应用

作为蕈毒碱型乙酰胆碱受体的激动剂,毒蕈碱用于治疗青光眼,术后肠梗阻先天性巨结肠尿潴留口干症。毒蕈碱对副交感神经刺激很大,哮喘慢性阻塞性肺病胃及十二指肠溃疡患者忌用。此外,胃肠道泌尿道梗阻患者也不宜服用,因为它会加重梗阻,使胃肠压力升高并可能导致穿孔。毒蕈碱治疗疾病的应用还处于起步阶段。毒蕈碱强烈刺激肠蠕动以及胰腺肝脏、和肠粘膜的分泌,故其可能开发成应该是有效的治疗便秘的药物。毒蕈碱也可以与其他疗法结合使用以治疗肠蠕动缓慢和分泌不足。毒蕈碱排泄缓慢,这是其作为药用的不足。毒蕈碱还可抑制乳汁分泌。[8]

参考资料

  1. Lurie, Y., Wasser, S.P., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., et al (2009). "Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification " Clinical toxicology 47(6): 562-565.
  2. Pappano Achilles J, "Chapter 7. Cholinoceptor-Activating & Cholinesterase-Inhibiting Drugs" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e
  3. 3.0 3.1 doi:10.1139/v92-346
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  4. Human Pharmacology, Molecular to Clinical, Chapter 9, Third Edition, Brody, Larner, Minneman
  5. Lurie, Y., Wasser, S., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., Hoffmann, Y, Basis, F, Vardi, M., Lavon, O., Suaed, S., Bisharat, B, and Bentur, Y. (2009) Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification, Clinical Toxicology vol. 47 no. 6
  6. Peter G. Waser; Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone and some related compounds; Pharmacology Department, University of Zurich, Switzerland 1961
  7. Roberts Bartholow, “A practical treatise on materia medica and therapeutics”, 1908, ISBN 978-1-143-46767-7.
  8. Roberts Bartholow; "A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics"; 1908, Appleton And Company


参考来源

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