钙拮抗药

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钙拮抗剂(calcium antagonist,CAT)是一类能选择性地减少慢通道的Ca2+内流,因而干扰了细胞内Ca2+的浓度而影响细胞功能的药物。它曾称为钙通道阻滞药(calcium channel blockes)或钙内流阻滞药(calcium entry blockers)。 世界卫生组织于1985年指定专家委员会加以讨论,根据历史和临床应用简便的理由,认为“钙拮抗剂”一词比“钙通道阻滞剂”、“钙进入阻滞剂”等词为优。

目录

生理机制

细胞内的Ca2+对细胞功能有极重要的作用,它是重要的细胞内第二信使,调节许多细胞反应和活动,参与神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等,特别是对心血管系统的功能起到重要的作用。钙拮抗药可阻滞Ca2+进入细胞内,降低细胞内Ca2+浓度,从而抑制了Ca2+调节的细胞功能,故主要可对心血管方面产生影响,其中较重要的为对心脏的负性肌力、负性频率及负性传导作用和对血管平滑肌的舒张作用;对血小板聚集和释放也有一定的抑制作用;在大剂量时还能抑制兴奋-分泌偶联过程而影响一些激素(如胰岛素、促乏上腺皮质激素等)的分泌。

钙拮抗药的作用机制在于它可与Ca2+通道的特异部位(受体位点)相结合而影响Ca2+经通道的内流。现已知Ca2+通道有两类,一为受体调控的Ca2+通道(receptor operated channel,简称为ROC),另一类为电压调控的Ca2+通道(voltage operated channel或potentialdependentchannel,简称VOC或PDC)。钙拮抗药对VOC(或PDC)的阻滞作用较强。各类钙拮抗药由于其化学结构不同,对不同组织和器官(如血管、心脏;心肌和传导系统)具有不同的选择作用。

临床运用

钙拮抗药在临床上多用于治疗心脏和血管系统疾病,如心律失常高血压心肌缺血性疾病(冠心病心绞痛)、脑血管性疾病、慢性心功能不全等。由于本类的各个药物的选择性作用不同而被用于不同的疾病。

钙拮抗剂主要扩张动脉平滑肌,使外周血管阻力下降,降低血压,而对静脉平滑肌几乎无作用。对心脏的作用,主要是抑制心肌去极化过程中第二时相的Ca2+内流,使细胞内Ca2+水平降低,减弱心肌收缩力、收缩速度和降低心肌耗氧量。同时CAT抑制窦房结房室结的Ca2+内流,使窦房结自律性下降。房室结的传导变慢,使心室率减低,降低心肌耗氧量。

脑血管病的应用

脑缺血缺氧时,大量Ca2+向细胞内流,引起细胞内Ca2+超负荷,氧化磷酸化受阻,游离脂肪酸,超氧自由基过多生成,线粒体损伤,细胞核DNA分解,最终形成高钙性动脉硬化脑坏死氟桂嗪类或硝苯啶能穿过血脑屏障,为脑组织吸收,既增加脑血流供应又抑制细胞的Ca2+内流,缓和细胞内Ca2+超负荷,发挥保护作用。主要用于以下疾病:①缺血中风。已开始临床应用的 CAT为硝苯啶。②偏头痛眩晕。氟桂嗪和硝苯啶可用于偏头痛及眩晕。③早老性痴呆。硝苯啶减少 Ca2+进入脑的可利用度可能促进老年的智能。④脑动脉出血后脑病变。硝苯啶能防止脑血管痉挛

心血管疾病的应用

主要有以下几方面:

①  高血压。第一代的CAT硝苯啶、地尔硫、维拉帕米异搏定异搏停)已应用临床多年。用于高血压的第二代CAT有尼群地平,对肾性高血压较好。尼卡地平兼有较好的抗心肌缺血和抗心律失常的效果。尼苏地平适用于合并糖尿病的高血压。费罗地平是长效的CAT。

瑞典的双盲对照研究初步说明,合并糖尿病的高血压病人服用费罗地平后,血糖耐量能保持稳态水平,尼苏地平亦有此有利作用,但硝苯啶无此作用。

②  心肌缺血地尔硫卓、硝苯蝶啶、维拉帕米等CAT对稳定型心绞痛有效,可减少心绞痛发作次数,减少硝酸甘油用量,显著改善病人运动耐力。CAT控制稳定型心绞痛主要通过降低心肌耗氧量,而不是增加冠脉血流量。硝苯啶可以加剧病人心绞痛的症状,这可能是由于药物剧烈扩张外周血管,反射性增加交感神经活动,加快心率,加强心收缩力,心肌需氧增加,剧烈扩张冠脉阻力血管引起“窃流”,缺血区供血供氧减少的结果。地尔硫、维拉帕米无上述继发的不利作用。

硝苯啶的不良反应为头痛、潮红、眩晕、低血压乏力水肿等。维拉帕米主要为低血压、心动过缓、室性停搏、房室传导阻滞等。因而病态窦房结综合征、Ⅱ级或Ⅲ级房室阻滞、低血压、洋地黄中毒等禁用。地尔硫不良反应较少,偶有头痛、潮红、眩晕等,大剂量时或静脉注射可出现维拉帕米类似的不良反应。

③  心律失常。维拉帕米为第Ⅳ类抗心律失常药

④  动脉硬化。在高脂喂食和动脉硬化动物模型上,硝苯啶、地尔硫、维拉帕米、尼卡地平及伊拉地平等降脂、抗血小板聚集、保护血管内膜及清除低密度脂蛋白(LDL)的作用有的较为明显,有的不够明显。

⑤  慢性心力衰竭。初步试用新 CAT如尼莫地平或尼卡地平治疗心力衰竭,用药4周至3个月能使左心室缩小,自行车试验耐量明显增加。但需注意高剂量引致体位性低血压的可能。另外,其他部位的平滑肌(如门静脉血管、胃肠、子宫支气管等)对于CAT都有相应的效应,现已扩大到试用于门静脉高压症

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