乐卡地平

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化学结构式]

1,4-双氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯丙基)甲氨基-1,1-二甲基乙基甲酯

[外观] 白色或浅黄色固体

[分子式] C15H19N3O5S

[分子量] 611.73.

[CAS No.] 100427-26-7

[质量标准] 含量>99%

熔点118-120℃

[作用与用途] 医药中间体

【药物名称】乐卡地平 lercanidipine

【药物别名】再宁平 Lerdip,Zanidip,Masnidipine

【分子式成分】(±)-2-[(3,3)-二苯丙基]甲氨基-1,1-二甲乙基1,4-二羟基-2,6-二甲基-4-(间-硝基苯基0-3,5-二羟酸吡啶盐酸盐。

【制剂规格】薄膜衣片 10 mg

【药理毒理】本品为第三代二氢吡啶钙通道阻滞剂,作用机制与同类药物相似,即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流,扩张外周血管而降低血压[1]。本品亲脂性较高,因此起效时间较慢,而作用持续时间较长。体内外试验表明,本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平尼群地平非洛地平弱;而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外,本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。动物实验表明,本品对肾脏有保护作用,其机制可能与血流动力学无关。

【临床评价】随机双盲对照研究表明[1],轻中度高血压患者予本品10或20mg,qd能够有效地降低血压(舒张压降至≤12.0kPa或较基线降低 1.3kPa),10mg时为50%~66%;20mg时为86%,其各峰比值(T/P)高于0.8。研究表明,对轻中度高血压患者予本品 10mg(qd)治疗4周以上的疗效至少与阿替洛尔50mg(qd)、坎德沙坦酯16mg.d-1、卡托普利25mg(bid)、依那普利20mg.d-1、氢氯噻嗪12.5mg(qd)、厄贝沙坦150mg.d-1及缓释硝苯地平25mg(bid)和氨氯地平10mg.d-1相当。本品对老年性高血压和单纯收缩性高血压亦有效。若剂量增加至20或40mg.d-1,也可用于严重高血压,以及对β受体阻滞剂、利尿剂血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂疗效不佳的患者。此外,本品对2型糖尿病合并高血压者亦有效,且对血糖无影响。

【药 动 学】本品为消旋体,有效部分为S型异构体。轻中度高血压患者口服10或20mg后,其Tmax为2~3h,Cmax分别为1.75和4.09μg.L-1,其AUC与剂量呈现非线性相关,表明此药物具有首过代谢饱和性。食物可增加本品的吸收,12例健康受试者单剂量口服20mg,其Cmax由禁食的3.20μg.L-1增至高脂肪餐后的10.21μg.L-1,故推荐饭后服用。本品吸收后迅速分布、积聚在细胞膜脂质双层,蛋白结合率高于98%[1]。

本品口服后,主要由CYP3A4代谢而具有广泛首过效应,无活性代谢产物约50%由粪便排出,44%由尿排出。药物呈双相消除,终末消除半衰期(T1/2β)为2.8~3.7h。

【适 应 证】在欧洲本品用于各型高血压;在英国只用于轻中度高血压。

不良反应】本品耐受性良性,据20个临床试验中心、共约1800例患者参与的试验结果表明,不良反应发生率为11.8%,安慰剂组为7%。最常见不良反应是头痛、面约、无力疲劳心悸踝关节水肿,约3%~5%患者因此而停药。对9605例临床观察表明,本品耐受性良性,其中7469例轻中度高血压患者口服10 或20mg.d-1,疗程3个月,不良反应发生率7.6%,最常见的是头痛(2.7%)和踝关节水肿(2.1%)。本品不良反应多属于轻中度,且与血管扩张作用相关。

【相互作用】与b-阻断剂同有协同作用。同时服用地高辛西米替丁(高于800 mg/日)需注意观察。慎与酮康唑伊曲康唑红霉素氟西汀利福平特非那定阿司咪唑环孢素胺碘酮奎尼丁、某些苯二氮类,如地西泮咪达唑仑、普奈洛尔和美托洛尔同时服用。慎与抗惊厥药,如苯妥英卡马西平同时服用。西汁可增强本品的作用,应避免同时使用。服用本品时应戒除或严格限制含酒精饮料的摄入。

【用法用量】推荐剂量为10mg,qd,至少在饭前15min口服,必要时2周以后增至20mg,qd。

【注意事项】对二氢吡啶类过敏者禁用;左心室传出通道阻滞、未经治疗的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、有严重肾脏或肝脏疾病、以及在一个月内发生过心肌梗塞的患者禁用;妊娠哺乳期妇女,未采取任何避孕措施的高龄妇女 ;18岁以下患者不得服用禁用。

本品生物利用度不受年龄和肝硬化的影响,但严重肝、肾功能不全者禁用。本品与药酶抑制剂,如酮康唑、依曲康唑、红霉素、氟西汀;或药酶诱导剂如苯妥英、依曲康唑、红霉素、氟西汀;及药酶底物如特非那定、阿司咪唑、环孢素、胺碘酮、奎尼丁、地西泮、咪达唑仑、普萘洛尔和美托洛尔合用时应谨慎。此外,本品也不能与葡萄柚汁合用,以免因血药浓度升高而产生不良反应。

【生产单位】资料暂缺

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