巨细胞病毒性葡萄膜炎

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巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是一种疱疹病毒,在免疫功能正常者它一般不引起疾病,在免疫功能受抑制者可以引起胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、肺部疾病视网膜炎,其中视网膜炎为最常见的疾病,也是获得性免疫缺陷综合征最常见的机会感染和致盲原因。

目录

巨细胞病毒性葡萄膜炎的病因

(一)发病原因

巨细胞病毒是一种有包膜的双股DNA病毒,被国际病毒分类学委员会命名为第5型人类疱疹病毒。它具有种的特异性,除人类CMV外,尚发现有大鼠、小鼠、豚鼠CMV。在形态学上CMV有一含DNA的核,周围由162个病毒壳粒组成的衣壳所环绕,最外面围以包膜。在疱疹病毒中CMV的基因组最大,由23万个碱基对组成,分子量为15106Da,基因组可以编码合成80种蛋白质。在CMV的基因组蛋白合成过程中,往往表现为级联反应,最早合成一组α蛋白(称为立即-早期蛋白),此组蛋白启动了第2组蛋白β蛋白(称为早期蛋白)mRNA的转录,最后合成第3组蛋白γ蛋白(称为后期蛋白)。在病毒穿入细胞后,立即-早期蛋白即表达于宿主细胞核,此种蛋白的存在是病毒感染细胞但无复制的惟一证据。几乎所有的立即-早期蛋白、早期蛋白都不是结构蛋白,而大多数后期蛋白为结构蛋白。

(二)发病机制

CMV感染分为先天性感染和获得性感染两大类。感染方式主要有以下几种:①通过密切接触而感染,接触含有病毒的体液(如唾液、尿、宫颈分泌物、精液泪液、母乳及粪便所污染的物品等)可引起感染;②性接触感染,尤其是同性恋者更易通过此种途径传播;③通过输入含有病毒的血液血制品以及器官移植而感染;④宫内感染或在分娩过程中因接触到病毒而感染。同其他疱疹病毒一样,在原发感染后病毒往往在一定组织或细胞内潜伏下来,潜伏的部位有分泌腺、白细胞肾脏。在宿主受到各种应激刺激时,特别是在出现免疫缺陷综合征或使用免疫抑制药造成免疫功能低下时可引起病毒激活,并引起多种病变。

巨细胞病毒性葡萄膜炎的症状

1.先天性或儿童期感染 先天性CMV感染可引起胎儿死亡和流产,存活者常有低体重、肝脾肿大黄疸瘀斑呼吸窘迫小头畸形智力发育迟缓耳聋癫痫运动障碍和行为异常。眼部可表现为无眼球、小眼球视网膜炎视网膜脉络膜炎。极少数情况下可引起虹膜睫状体炎

2.获得性感染 获得性感染见于获得性免疫缺陷综合征及各种原因所致的免疫功能抑制者。全身表现有发热头痛肌肉疼痛咽痛、肝脾肿大、淋巴结病食管炎结肠炎回肠炎间质性肺炎肝炎大脑炎心肌炎关节炎周围神经病血小板减少等。

眼部改变主要表现为视网膜炎。患者通常诉说视物模糊暗点眼前黑影、闪光感或视力下降等症状眼底检查可发现散在的黄白色坏死视网膜病灶,通常伴有轻度玻璃体炎症反应和视网膜出血

CMV性视网膜炎可分为两种类型,一种为爆发型或水肿型,病变多沿视网膜大血管分布,外观为致密、呈融合的白色混浊,常伴有视网膜出血和视网膜血管鞘,难以看到相应部位的脉络膜;另一种为懒惰型或颗粒型,表现为轻至中度的颗粒状视网膜混浊斑,病灶密集分布,但与视网膜血管无关,出血少见,视网膜血管鞘也较为少见。

两种类型的视网膜炎均为干燥的外观和颗粒状边缘,病损的推进边缘通常锐利。在无有效治疗的情况下,通常持续进展,在数周内发生全层视网膜坏死。CMV性视网膜炎尚可伴有虹膜睫状体炎和霜样树枝状视网膜血管炎

根据特征性的眼底表现和多种原因所造成的患者免疫功能障碍,CMV性视网膜炎的诊断并不困难。但是对可疑、非典型眼底改变者,需进行实验室检查和其他辅助检查以明确诊断。

巨细胞病毒性葡萄膜炎的诊断

巨细胞病毒性葡萄膜炎的检查化验

1.血清学检查 血清学检查可以确定新生儿婴儿是否有近期的或活动性感染补体结合试验是测定抗CMV抗体最常用的方法,但此实验不能鉴别IgGIgM,这种方法的敏感性虽然达90%,但免疫荧光酶联免疫吸附技术更为敏感。阳性的血清抗体意味着宿主曾经感染过CMV,但并不意味着一定有组织病变。动态抗体测定发现IgG抗体效价增加4倍或4倍以上则对诊断有重要价值,更高的抗体水平对活动性CMV感染有更大的确诊价值。抗CMV IgM抗体的出现提示有近期感染,但不能确定为原发感染,因为在感染后它可持续数月,也可以在病毒激活时出现。此外在类风湿因子阳性时,也可出现假阳性结果。值得说明的是大量的IgG可以导致假阴性结果,这是因为IgG与CMV抗原有高度的亲和性,二者结合反使血清IgG水平下降,尤其是在新生儿更是如此。新生儿由于接受了高水平的母体IgG,假阴性结果可高达20%。IgM不能穿过胎盘脐带血中的IgM提示宫内感染,在成人抗体效价的意义较小,因为大多数成人有阳性的抗体效价。

2.病毒分离培养 病毒分离培养是确定诊断的重要依据。来自患者的多种标本如血、尿、唾液玻璃体标本或视网膜脉络膜活组织检查标本等均可以用来进行培养。来自身体任何部位的标本培养发现CMV均有助于诊断。但由于感染后的个体可以排泄病毒长达数月至数年之久,活组织检查和培养结果应当根据临床症状体征进行解释。从喉采集的标本及尿液标本进行培养最有价值,患者的视网膜下液、玻璃体、唾液腺、乳汁、精液、宫颈分泌液等也可发现阳性结果。培养通常使用成纤维细胞,病毒形成特征性的细胞改变一般所需时间较长,从数天至6周不等,但多在2~3周。目前已研制出快速的培养系统,在细胞培养8~32h利用免疫荧光单克隆抗体技术,检测早期和晚期蛋白,即可迅速确定诊断。

3.核酸测定 分子生物学技术为CMV性视网膜炎的诊断提供了很大帮助。原位杂交或PCR技术可以测定组织中的CMV基因组,原位杂交是测定组织中CMV DNARNA的一种敏感技术,对于活动性CMV性视网膜炎,此种技术既敏感又特异。但对于已接受治疗的患者,由于无病毒复制,此种技术的诊断价值不是很大。PCR技术已用于测定房水、玻璃体、视网膜下液以及福尔马林固定的眼组织切片中的CMV,对于非典型病例的确诊有重要价值。抗病毒治疗可能对PCR的阳性率有一定的影响。Gerna等发现在治疗前12例患者的房水中PCR检测结果均呈阳性,但治疗开始后仅4例标本阳性。McCan等发现在未治疗的CMV感染患者,PCR技术检测的敏感性为95%,但在治疗后,其敏感性仅为48%。PCR技术是一种非常敏感的技术,任何污染都可造成DNA扩增,出现假阳性结果。所以在实验操作时应特别注意标本污染的问题。

4.组织病理学检查 组织学检查可发现有核内包涵体的巨细胞,偶尔可看到颗粒状的嗜碱性包涵体。利用抗体检测病毒抗原的免疫细胞化学技术和电镜检查或免疫组织化学染色,发现神经视网膜和视网膜色素上皮有抗CMV抗体染色,这些对诊断均有较大帮助。

荧光素眼底血管造影检查:CMV性视网膜炎在荧光素眼底血管造影检查时,通常显示受累的小动脉充盈延迟,在萎缩的视网膜色素上皮部位透光增强,但在色素堆积的部位可见荧光遮蔽。在某些部位发生显著的血管渗漏,而其他一些部位可以显示相对弱荧光(即在白色坏死区),小动脉狭窄和散在的微血管瘤也可见到。

巨细胞病毒性葡萄膜炎的鉴别诊断

其他病毒诸如单纯疱疹病毒水痘-带状疱疹病毒等都可引起相似的视网膜病变、其他病原体感染(如弓形虫、真菌感染)、一些其他类型的葡萄膜炎和非炎症疾病也可表现出视网膜炎,在鉴别诊断时都应考虑在内。根据不同疾病的临床表现、适当的培养和血清学检查可以将这些疾病与CMV性视网膜炎区别开来。

水痘-带状疱疹病毒所致的急性视网膜坏死综合征在初期通常伴有明显的葡萄膜炎和玻璃体混浊;坏死病灶通常起始于周边视网膜,并波及整个周边部视网膜,随后向后极部推进,从后极部开始发病者非常罕见;患者通常有明显的视网膜血管炎,以动脉炎为主;后期易发生视网膜脱离。这些特点都有助于与CMV性视网膜炎相区别。

弓形虫病所致的视网膜炎病变通常呈黄白色,活动性病灶边界不清,常出现于陈旧性视网膜脉络膜瘢痕的周围,形成所谓的“卫星”病灶。玻璃体通常有明显的炎症体征,很少伴有视网膜出血,偶然在眼前段出现明显的炎症体征。可出现沿着视网膜血管的炎症细胞沉积。弓形虫视网膜炎通常不伴有全身疾病,并且常发生于免疫功能正常的个体。

真菌性视网膜炎典型地表现为单一的或多发性的绒毛状的、分散的视网膜损害,并伸向玻璃体腔,视网膜和玻璃体的病变呈黄白色,中心致密有绒毛状外观,位于视网膜或接近视网膜的玻璃体内可以形成脓肿,沿着血管可看到炎症性沉积物。内源性的念珠菌眼部感染常见于体质虚弱者,中心静脉留置营养导管者、使用糖皮质激素免疫抑制药者以及滥用静脉内注射药物等患者均易于发生此病。

巨细胞病毒性葡萄膜炎的并发症

CMV性视网膜炎可以引起裂孔源性视网膜脱离,发生率为13.2%~29%;少数患者可出现浆液性视网膜脱离;近1/3的患者出现视神经炎,后期可发生视神经萎缩。此病一般不引起黄斑改变。

巨细胞病毒性葡萄膜炎的预防和治疗方法

预防的重点是新生儿,特别要预防先天性感染,以及免疫低下特别是器官移植患者。凡妊娠期间母亲确诊为CMV原发性感染时,特别是妊娠早期,应当中止妊娠。

巨细胞病毒性葡萄膜炎的西医治疗

(一)治疗

1.丙氧鸟苷 可抑制疱疹病毒复制,是治疗CMV性视网膜炎的一线药物。成人用量为5mg/kg,静脉滴注,每12小时1次,治疗14~21天后改为维持剂量5mg/(kg.d),可口服或静脉给药,每周用药5天,应终身用药维持。此药也可用于玻璃体内注射,每次µg,每周2次,维持剂量为每周1次。由于反复玻璃体内注射可引起许多并发症,因此主要适用于严重粒细胞减少、不宜进行全身治疗的患者和威胁患者视力黄斑和(或)视神经损害的患者。已有玻璃体内缓释装置释放丙氧鸟苷来治疗CMV性视网膜炎,发现有较好的治疗效果。

丙氧鸟苷全身应用可引起肾功能障碍、中性粒细胞减少血小板减少贫血、肝、肾功能障碍、发热皮疹等多种副作用,因此,在用药过程中应定期检查肝、肾功能和血常规,并注意随访监测其他副作用。

2.膦甲酸钠(Foscarnet sodium,trisodium phosphonoformate,Foscarvir) 治疗CMV性视网膜炎的诱导剂量为90mg/kg,静脉注射,2次/d,连用2~3周,以后改为维持剂量90mg/(kg.d)。也可用于玻璃体内注射,诱导期每次注射剂量为2400µg,每周注射2次,维持期为每周注射1次。此药可引起肾功能障碍、嗜睡烦躁头痛癫痫等副作用。

3.西多福韦 治疗CMV性视网膜炎的诱导剂量为5mg/kg,每周静脉注射1次,连用2周,然后改为每两周注射1次。此药可引起肾功能障碍,并可引起葡萄膜炎

(二)预后

全身预后取决于患者的免疫状态,一些机会感染可能是致命的。视力的预后取决于炎症是否能够得到持久的控制。一般而言患者的视力预后差。

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