拉米夫定

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名称

通用名拉米夫定

英文名:Lamivudine

别名:2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone; 2'-Deoxy-3'-thiacytidine

商品名称 拉米呋啶; 贺普丁  

目录

分子式

C8H11N3O3S (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮  

分子量

229.25

CAS 登录号 134678-17-4

拉米夫定上市已经有10年,其英文名称为Lamivudine,化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶(2’-3’deoxy-3’-thiocytidine),又称3-TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平, HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高,对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为22% 、29% 、40%、47%和50%[1-3] ;治疗前ALT 水平较高者,一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60] 。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能代偿和HCC(肝细胞癌)发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期[61- 63] 。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[64, 65] 。

乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG 联用,可明显降低肝移植后HBV 再感染,并可减少HBIG 剂量。

拉米夫定是核苷类似物,而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的)。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构,但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中,核苷类似物可以掺入进去,但却不能合成有正常功能的核酸链,从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶,其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同,他只能作用于病毒,而对人体没有作用。

近几年来,拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受,是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶逆转录酶活性,并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。  

规格

100mgX14's,  

药理毒理

拉米夫定是核苷类抗病毒药,对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐,它是拉米夫定的活性形式,既是HBV聚合酶抑制剂,亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中,阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明,拉米夫定能迅速抑制HBV复制,其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常,长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。  

药 动 学

拉米夫定口服后吸收良好,成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL,生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用,可使Tmax延迟0.25-2.5 hr,Cmax下降10-40%,但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg,平均系统清除率为0.3 L/h/kg,拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除,清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内,拉米夫定的药物代谢动力学线性关系血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄,肾脏排泄约占总清除的70%左右,仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄,对肌酐清除率<30 mL/分的患者,不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程,对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者,拉米夫定代谢无显著变化,只有在肌酐清除率<30 mL/分时,才有影响。  

适 应 证

乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。  

不良反应

患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染症状头痛恶心、身体不适、腹痛腹泻,症状一般较轻并可自行缓解。  

相互作用

联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较,发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多,在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之,除了治疗后ALT升高的发生率略高之外,拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在这些有ALT升高的病人中,绝大多数是无临床症状的 。  

用法用量

[用法与用量]

口服,成人每次g,每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg,每天一次。12岁后,须用成人剂量100mg每天一次。  

[疗程]

根据病情恢复情况而定,达显效病人,继续用药3-6个月,经复查仍为显效者,可停药观察。 . 有前C区变异患者,不能以HBeAg血清转换作为疗效考核标准,疗程应适当延长,可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后3-6个月,经复查后考虑停药观察。 必须指出的是,随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%) 

注意事项

对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。少数患者停止使用本品后,肝炎病情可能加重。因此如果停用本品,要对患者进行严密观察,若肝炎恶化,应考虑重新使用本品治疗。对于肌酐清除率<30 mL/分的患者,不建议使用本品。本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人,故仍应采取适当防护措施。目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。对妊娠和哺乳的影响 妊娠期间一般不应使用本品,除非在特殊情况下,医生考虑使用本品对孕妇有利,妊娠最初三个月的患者不宜使用本品。哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。目前尚未资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 [病人的选择] 1.适合治疗对象慢性乙型肝炎;按全国病毒性肝炎防治方案,确诊为慢性乙型肝炎,性别不限,年龄16岁或以上,并且符合下列标准。 . HBeAg阳性,HBV DNA阳性(HBV DNA阳性系指斑点杂交法,不是PCR法阳性,有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方,可以HBeAg阳性为准)。 . HBeAg阴性,抗- HBe阳性,HBV DNA阳性者,考虑有前C区变异情况也适于治疗。 . ALT高于正常,胆红素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 2.不适应治疗对象 .自身免疫肝病。 .遗传性肝病:如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。 .骨髓抑制血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今为止,在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。  

拉米夫定2004年专家达成共识

背景

全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿,我国占1.2亿。慢性感染者中约50%-75%。有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭原发性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长,可持续30-50年,并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。在免疫清除期,机体免疫系统和病毒反复相互作用,导致慢性乙型肝炎病情持续进展,因而是亟需接受治疗的重要时期。

抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗,也是根本的治疗方法,这已达成国际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素,目前已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限,疗效还未能达到令人满意的程度,病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率,治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。

因此,治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎处理亚太共识》制订了慢性乙型肝炎的分阶段治疗目标,指出治疗的基本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒,降低致病性传染性,消除或减轻肝脏的炎症和坏死。  

临床实践

在临床实践中,近期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和肝功能失代偿、确保持续的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常;远期治疗目标是预防病情发作和ALT升高及其导致的肝功能失代偿、预防发生肝硬化和(或)肝癌、最终延长生存期。

研究表明,抗病毒疗效受到诸多因素的影响,包括选择有适应证的治疗对象,把握恰当的治疗时机,针对病毒不同变异株基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等;同时争取患者的配合,提高治疗依从性也是不可忽视的因素。

目前公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物,其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程,标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。

最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦(adefovir)上市,为治疗慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。

随着拉米夫定临床广泛应用,同时也遇到一些与以往治疗类似的问题,如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来我国先后制定或列新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。在此基础上,根据国内应用拉米夫定的最新经验,并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南,结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新,为我国临床医生提供进一步的参考。

1.使用方法:建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次,每次mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。

2.已经批准的治疗对象:目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响,其中机体免疫状态是重要因素之一,ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标,基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准,但应排队药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机。(省略,详见引用)

乙肝科普知识

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