阿糖腺苷

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阿糖腺苷(Vidarabine)药品的其他名称:Adenosine,药品的商品名称:腺嘌呤糖苷。性状:为白色结晶性粉末,微溶于水,其磷酸盐易溶于水。有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用,用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎,也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。

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目录

基本资料

药品名称 (包括商品名、通用名 阿糖腺苷
用法用量 (1)单纯疱疹病毒性脑炎1日量为15mg/kg,按200mg药物、500ml输液(预热至25~40℃)的比率配液,作连续静脉滴注,疗程为10日。 (2)带状疱疹10mg/kg,连用5日,用法如上。
药理作用 阿糖腺苷具有广谱抗病毒活性。对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强,对水痘带状疱疹病毒牛痘病毒、乙肝病毒次之,对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效。对大多数RNA病毒无效。经细胞磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷,可与三磷酸脱氧腺苷竞争性抑制病毒的DNA多聚酶,并结合进病毒的DNA链,三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸还原酶,从而抑制病毒DNA的合成。
适应症 有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用,用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎,也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。
不良反应 (1)消化道反应,如恶心呕吐厌食便秘腹泻体重减轻等较常见。中枢系统反应,如震颤、眩晕幻觉共济失调、精神变态等,也偶见。尚有氨基转移酶升高,血胆红素升高、血红蛋白减少、红细胞压积下降、白细胞减少等反应。

(2)用量超过规定时,出现的反应较严重。

(3)局部应用可引起刺激性疼痛,滴眼用易致结膜炎过敏反应

(4)本品不可皮下注射肌内注射,有脑水肿肝肾功能不良者慎用。

(5)动物试验有致畸胎或致突变作用,因此孕妇及婴儿禁用。
制剂 注射液(混悬液):200mg(1ml);1000mg(5ml)。加入输液中滴注用。注射用单磷酸阿糖腺苷:每瓶200mg。眼膏:3%。
注意事项 (1)大量液体伴随本品进入体内,应注意水、电解质平衡

(2)本品不可静脉推注或快速滴注。

(3)配得的液不可冷藏以免析出结晶。别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶抑制作用,使阿拉伯糖次黄嘌呤的消除减慢而蓄积,可致较严重的神经系统性反应。本品与腺苷脱氨酶抑制剂(如喷司他丁,Pentostatin)合用可提高其抗病毒活性。

  

药理和应用

本品静滴后在人体内迅速去氨成为阿拉伯糖次黄嘌呤,具有抑制病毒DNA合成功能。对疱疹病毒、水痘、带状疱疹病毒、腺病毒、伪狂犬病毒等DNA病毒有抑制作用。对大多数RNA病毒无效。临床用于慢性乙型肝炎,带状疱疹性脑炎及疱疹性角膜炎等。用法和用量:静滴:100mg/kg,用葡萄糖液溶解后缓慢滴入(至少12小时以上输完),每日不宜超过20mg/kg,以10-28天为一疗程。体内过程:静滴12小时后可达血浓高峰、能广泛分布于各组织、如肝、肾等,并小部分透过血脑屏障。本品60-80%以代谢物形成少部分以原形药物由尿中排出。不良反应和注意:静脉给药可有胃肠道反应,如恶心、呕吐、厌食、体重减轻等。对中枢神经系统产生头晕、震颤、共济失调、幻觉等。本品不可肌注。肝肾功能不全者及孕妇、哺乳期妇女慎用。配伍禁忌:制剂和规格:注射剂:0.5g/瓶;1g/瓶(磷酸盐)。

静滴后,在体内迅速去氨成为阿拉伯糖次黄嘌呤,并迅速分布进入一些组织中。按10mg/kg剂量缓慢静滴给药,阿拉伯糖次黄嘌呤的血浆峰值为3~6μg/ml,阿糖腺苷则为0.2~0.4μg/ml。阿拉伯糖次嘌呤可透过脑膜脑脊液与血浆中的浓度比为1∶3。每日用41%~53%,以阿拉伯糖次黄嘌呤形式为主自尿排泄,母体化合物只有1%~3%。肾功能不全者,阿拉伯糖次黄嘌呤在体内蓄积,其血浆浓度可为正常人的几倍。阿拉伯糖次黄嘌呤的平均t1/2为3.3小时。

阿糖腺苷分子结果

有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用,用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎,也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。  

常用剂型

注射液(混悬液):200mg(1ml);1000mg(5ml)。加入输液中滴注用。注射用单磷酸阿糖腺苷:每瓶200mg。  

使用方法

(1)单纯疱疹病毒性脑炎1日量为15mg/kg,按200mg药物、500ml输液(预热至35~40℃)的比率配液,作连续静脉滴注,疗程为10日。

(2)带状疱疹10mg/kg,连用5日,用法如上。  

不良反应

(1)消化道反应,如恶心、呕吐、厌食、腹泻等较常见。中枢系统反应,如震颤、眩晕、幻觉、共济失调、精神变态等,也偶见。尚有氨基酸转移酶升高,血胆红素升高、血红蛋白减少、红细胞压积下降、白细胞减少等反应。

(2)用量超过规定时,出现的反应较严重。

(3)大量液体伴随本品进入体内,应注意水、电解质平衡。

(4)本品不可静脉推注或快速滴注。

(5)配得的输液不可冷藏以免析出结晶。  

抑制作用

别嘌呤醇有黄嘌呤氧化酶抑制作用,使阿拉伯糖次黄嘌呤的消除减慢而蓄积,可致较严重的神经系统毒性反应。  

注射液

英文名:VidarabineMonophosphateforInjection

成份单磷酸阿糖腺苷

注射用阿糖腺苷

性状:本品为白色或类白色的冷冻干燥灭菌粉末。

药理毒理:本品为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药,其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合,使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后,经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起,Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上,从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成,同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成,还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性,使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端,抑制了病毒DNA的继续合成。

药代动力学:本品静脉滴注或肌内注射后可被血液和组织中腺苷脱氨酶代谢为阿糖次黄嘌呤(Ara-HX),使血药浓度很快下降。本品达到最高血药浓度的时间,肌内注射为3小时,静脉滴注为0.5小时;半衰期为3.5小时。本品在各组织中的分布不同,在肝、肾、脾脏中浓度最高,骨骼肌、脑内浓度低,脑脊液内的浓度为血浆浓度的35%~50%。约60%~80%的单磷酸阿糖腺苷以阿糖次黄嘌呤(Ara-HX)的形式从尿中排泄。

适应症:用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染

用法和用量:临用前,每瓶加2ml灭菌生理盐水溶解后肌内注射或缓慢静脉注射,或遵医嘱。成人按体重一次~10mg/kg,一日一次。用药过程中密切注意不良反应的发生并及时处理。

不良反应:可见注射部位疼痛。极少情况下,有出现神经肌肉疼痛及关节疼痛,偶有见血小板减少、白细胞减少或骨髓巨细胞增多现象,停药后可自行恢复,为可逆性,必要时可对症治疗。不良反应程度与给药量和疗程成正相关。

注意事项:如注射部位疼痛,必要时可加盐酸利多卡因注射液解除疼痛症状

孕妇及哺乳期妇女用药:孕妇慎用。

药物相互作用:不可与含钙的输液配伍。不宜与血液、血浆及蛋白质输液剂配伍。别嘌呤醇可加重本品对神经系统的毒性,不宜与别嘌呤醇并用。与干扰素同用,可加重不良反应。

药物过量:一般剂量低于每日kg体重10mg用量时,所产生的副作用轻微或不明显。当超过每日kg体重10mg用量时,可见食欲不振、头晕、耳鸣全身乏力、恶心等,上述反映与治疗本身的因果关系尚未确定。

贮藏:遮光,密闭,在干燥处保存。

有效期:二年。  

治疗乙型肝炎

阿糖腺昔(AdenineArabinosid.Ara-A)及单磷酸化合物均属嘌呤核苷,有较强的抗病毒作用。已证明阿糖腺苷主要作用是抑制病毒的去氧核糖核酸聚合酶的作用大于对人体细胞去氧核糖核酸聚合酶的作用。因此在治疗浓度时能优先抑制病毒去氧核糖核酸合成,而对人体细胞毒性相对较低。阿糖腺苷抑制乙肝病毒去氧核糖核酸聚合酶的水平快而明显,比干扰素好;但抑制作用维持时间短暂,停药后易反跳,因此在对抗乙肝病毒的持续复制方面又次于干扰素;阿糖腺苷的水溶性低

阿糖腺苷

,临床应用时必须大量稀释至0.7mg/mL以下时才能作静脉点滴,静注该药后30分钟,血内浓度达高峰,但停止滴往后,血浆药物浓度很快下降,在15-20分钟后即测不到。改用单磷酸化合物制剂(Ara-AMP)后溶解度为阿糖腺苷的100-400倍,可作肌肉注射和静脉滴注,当肌肉注射后。需3小时,血浓度才达峰值。

阿糖腺苷的用法:每天10-15mg/kg体重,稀释在1000ml5%-10%葡萄糖液内,12小时内缓慢静滴,疗程10-30天,也有将剂量减为每天5-10mg/kg体重,认为疗效相同。

阿糖腺苷单磷酸化合物(Ara-AMP)每天5-10mg/kg体重,分2次肌肉注射,疗程同上,也可延长8周。经治疗乙型肝炎病毒的e抗原阴转后,e抗体阳性的血清转换率在5%-55%之间。大剂量应用可有发热、恶心、呕吐、血小板减少下肢肌强直肌病综合征等不良反应。2007年国报道,阿糖腺苷单磷酸化合物虽有较强的抗病毒作用,能一过性降低乙肝病毒的血清水平,但用该药治疗乙型肝炎超过1个月后,可出现较高的神经毒性,因此不宜随便应用。  

实验

关于阿糖腺苷,有人(Whitley,1980)曾试用于31例生儿单纯疱疹病毒感染,并输液时间不少于12小时。结果:全身播散性患儿:治疗组8/14(57%)病死,对照组11/13(85%)病死。幸存者中,治疗组4/6有后遗症(1例有痉挛,2例有小头、癫痫发作、痉挛、失明,1例有严重脑损伤及尿崩症),对照组中1/2有后遗症(小头、癫痫发作、失明、耳聋)。故总的看来此型的预后不好。但中枢神经系统感染型则不同,病死率治疗组仅1/10,而对照组则为3/6;后遗症治疗组为4/9(小头、癫痫发作、痉挛及失明),对照组2/3(1例偏瘫,1例小头、痉挛)。如将两型合并计算,则治疗组有7/24(29%)小儿健在,对照组仅2/19(11%)。提示,阿糖腺苷治疗确有一定好处。

阿糖腺苷

至于单纯疱疹型,治疗组似亦较对照组为优,两组虽均无病死者,但对照组8例中有3例,其皮肤、粘膜疱疹恢复后1年内却发生了脉络膜视网膜炎和/或神经系统损害,其中2例发展至痉挛和失明,1例发展为小并没有及痉挛。眼中未分离到病毒,也一直没有中枢神经系统感染的临床表现脑脊液异常。提示有些单纯疱疹性中枢神经系统感染可能是亚临床型的,这些病儿以后仍可能发生神经系统损害和智力障碍,值得注意。单纯疱疹型治疗组有4例,均健在,仅1例于2岁时发生了轻度的脉络膜视网膜炎。提示,即使是单纯疱疹型患儿似亦值得进行阿糖腺苷的治疗。在整个治疗过程中,作者未观察到像成人治疗过程中的那些胃肠道及神经系统毒性反应,也未见到对骨髓、肝、肾功能的影响,血红蛋白、白细胞肌酐尿素氮也均与对照组同。其他报告也均证实阿糖腺苷对疱疹病毒感染有较好的治疗作用,如有人(Whitley,1981)两次报告本药单纯疱疹性脑炎的效果,第一次18例,第二次75例,诊断均经脑活检病毒分离证实。治疗后1月的病死率分别为28%及33%,而对照组为70%。治疗组共存活56例,其中30例正常。16例有中度后遗症,10例有严重后遗症。  

生产技术

目的

为了开发一种生产阿糖腺苷的有效方法。  

方法

研究了以产气肠杆菌完整细胞为催化剂酶法合成阿糖腺苷,优化了菌体培养条件以及酶反应条件。  

结果

培养基中添加0.5%葡萄糖,330C下培养16h,既能得到较多菌体,又能使菌体的催化活性保持较高。酶反应在pH7.0、25mmol/L的磷酸钾缓冲液中进行,底物浓度为阿糖尿苷30mmol/L,腺嘌呤10mmol/L,加入10%湿菌体,在60℃下振荡反应48h,腺嘌呤转化率可达90%。

结论:酶法合成阿糖腺苷可应用于大规模工业化生产。

阿糖腺苷

阿糖腺苷为重要的抗病毒药物,临床上主要用于慢性乙型肝炎,带状疱疹性脑炎及疱疹性角膜炎的治疗;亦是阿糖腺苷单磷酸的重要中间体。目前国内尚无工厂从事合成生产。

运用核苷磷酸化酶合成核苷是当前核酸药物化学中难点与热点之一。应用此酶可有效催化阿糖核苷的转移反应,从而得到新的核苷。而化学合成阿糖尿苷极其简易,因此可由阿糖尿苷酶催化得到阿糖腺苷。

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