替比夫定

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替比夫定拉米夫定的同类药,而抑制病毒作用约有拉米夫定的10倍,一年平均可降低血清病毒水平6次方,约60%的病人不能检出病毒。初治病人耐药变异较少,但有较小部分会发生交叉耐药。

中文名:替比夫定,又名:2-脱氧-L-胸苷

英文名:2'-Deoxy-L-thymidine

化学名:1-[(2S,4R,5S)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione

中文化学名:1-((2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮

结构式:

用途:最新抗乙肝新药  

目录

药品名称

商品名:素比伏 通用名:替比夫定片

本品主要成份为替比夫定,其化学名为:1-((2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮;本品所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体,是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物。

分子式:C10H14N2O5;分子量:242.23  

药品性状

素比伏(Sebivo)薄膜衣片每片含替比夫定600mg,本品为片剂,内容物为白色略带极微黄色的粉末,易溶于水(>20 mg/mL),微溶于乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1mg/mL)。本品其他非有效成分有:胶态二氧化硅硬脂酸镁微晶纤维素交联聚维酮羧甲淀粉钠二氧化钛聚乙二醇滑石粉羟丙甲纤维素。  

药理毒理

作用机制:替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体,是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷,腺苷的细胞内半衰期是14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争,从而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止,从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。替比夫定5’-腺苷浓度<=100um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶,浓度<=10um时未观察到明显的细胞线粒体毒性

抗病毒作用:在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株2.2.15中观察替比夫定的抗病毒作用,结果为:替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)在两类细胞系统中为0.2um左右。在细胞培养中,替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转灵酶抑制剂(NRTIs)--去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗,而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value>100um),但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦(Tenofovir)和齐多夫定

耐药性:对一项三期全球登记试验(007 GLOBE study)中实际治疗(as-treated)的分析发现,接受替比夫定每天口阴600mg的患者52周后,血清中未发现可检测的HBV DNA的比例为59%(252/430)和89%(202/227)。第52周,接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分别为(34%)和19/227(8%)。基困型分析发现含有可扩增HBV病毒DNA而且治疗超过16周(>=16 weeks)的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退(rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V)的比例分别是49/103和12/12。在46例发生变异的患者中,其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学批弹有关(>=1 log10超过最低点)。

交叉性耐药性:核苷类抗乙肝病毒(HBV)药物具有交叉耐药的特点。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中,与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3到5倍;与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。  

药代动力学

健康志愿者与慢性乙肝病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用1-4小时(中值为2小时)后,替比夫定最大血药浓度(Cmax)为3.69+-1.25um/ml(mean+-SD),低谷血药浓度(Crtough)为0.2-0.3um/mL.每天一次mg,连续给药5-7天后达到稳态浓度,药物半衰期为15小时。单剂600mg服用时,食物(高脂肪)、高能量不影响替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%)口服后,替比夫定在血液中被血浆血细胞分开,并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4.替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出,因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径,所以中重度肾功能不全者或正进行血液透析相应调整剂量和服用方法。  

药物相互作用

替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄,故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可能增加替比夫定或合用药物的血清浓度。  

适应症

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶(ATL或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙性乙型肝炎患者。  

用法和用量

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年(>=16岁)本品的推荐剂量为每日1次,每次mg ,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率>=50ml/min患者,按照推荐剂量和用法服用即可;肾功能损伤且肌酐清除率<50ml/min患者包括进行血液透析终末期肾病(ESRD)患者,应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病(ESRD)患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者,无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间,应当定期监测乙型肝炎生化指标,病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。  

孕妇及哺乳期妇女用药

替比夫定可以亿泌到大鼠的乳汁中,但未对替比夫定对孕妇和HBV母婴传播的影响进行研究;目前尚不知道替比夫定是否会分泌到人的乳汁,所以哺乳期妇女使用本品应避免授乳。  

儿童用药

替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜于儿童和青少年。  

老年患者用药

替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤,在使用本品时,应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。  

不良反应和注意事项

国外临床研究中常见不良反应为虚弱,头痛腹痛恶心、(胃肠)气胀腹泻消化不良。本品可能造成患者CK值升高,在替比夫定注册研究中,中度CK升高的患者比例显著升高,为12.9%,部分患者有横纹肌溶解倾向,偶见重症肌无力

注意事项

1。病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重,包括停止使用替比夫定。因此,停止乙肝治疗的病人应密功监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝治疗。

2。对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人,使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密功监测肾功能并适应调整剂量。

3。单用核苷类似物或合用其它抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大,包括致命事件。

4。国为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确,所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

5。患者出现任何无法解释的肌肉无力及疼痛等症状时应及时告知医生。怀疑肌病时应权衡利弊, 暂停或停用本药; 诊断为肌病时则应停用本药

6。从目前的临床试验数据看来,替比夫定长期治疗是安全的。但是,在替比夫定治疗过程中有许多患者会发生CK升高,8%~11%的患者CK可能升高到正常值上限7倍以上。尽管大多数患者的CK升高是一过性的,而且没有任何症状,不用停止治疗,但仍有0.3%~0.88%的患者发生肌病。肌病的表现主要是肌肉疼痛、无力,CK升高至正常上限的5~10倍,甚至更高。但影响CK的原因很多,剧烈运动、重体力劳动都可能导致CK的升高。因此,在替比夫定治疗过程中要监测CK。如果CK升高不到正常值上限的5倍,不用停药,只需注意休息,定期复查。如果血中的CK水平上升到正常值上限的5倍以上应加强监测,并注意患者的肌肉症状。若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者,或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者,立即停用替比夫定,改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。一旦发生可疑的肌病,应进行肌电图和肌肉病理学检查,以明确诊断。对肌肉症状严重或停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。另外,甲状腺功能减或其他可能导致CK升高疾病(如低钾性疾病、其他原因的肌病及肌病家庭史等)的慢性乙型肝炎患者最好不要选择替比夫定治疗。在服用替比夫定期间应注意避免与一些可能有肌肉损害的降血酯药同时服用。

禁忌症

本品禁止用于己证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的病人。

【贮藏】:阴凉处(15-30)、密封保存。

包装:7片*600mg/盒

【批准文号】:国药准字H20070028

【生产企业】:诺华制药

【用法用量】 口服,每天一次,每次片。

【适 应 症】用于有病毒复制证据及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或有肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成年患者。

乙肝科普知识

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