核苷酸

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核苷酸(nucleotide),一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物。又称核甙酸。核苷酸也是构成DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)的单位,生物的细胞中都存在。

戊糖与有机碱合成核苷,核苷与磷酸合成核苷酸,4种核苷酸组成核酸。核苷酸主要参与构成核酸,许多单核苷酸也具有多种重要的生物学功能,如与能量代谢有关的三磷酸腺苷ATP)、脱氢辅酶等。某些核苷酸的类似物能干扰核苷酸代谢,可作为抗癌药物。根据糖的不同,核苷酸有核糖核苷酸及脱氧核苷酸两类。根据碱基的不同,又有腺嘌呤核苷酸(腺苷酸,AMP)、鸟嘌呤核苷酸(鸟苷酸,GMP)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸, CMP)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸,UMP)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸,TMP)及次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸,IMP)等。核苷酸中的磷酸又有一分子、两分子及三分子几种形式。此外,核苷酸分子内部还可脱水缩合成为环核苷酸

核苷酸是核糖核酸脱氧核糖核酸的基本组成单位,是体内合成核酸的前身物。核苷酸随着核酸分布于生物体内各器官、组织、细胞的核及胞质中,并作为核酸的组成成分参与生物遗传、发育、生长等基本生命活动。生物体内还有相当数量以游离形式存在的核苷酸。三磷酸腺苷在细胞能量代谢中起着主要的作用。体内的能量释放及吸收主要是以产生及消耗三磷酸腺苷来体现的。此外,三磷酸尿苷、三磷酸胞苷三磷酸鸟苷也是有些物质合成代谢中能量的来源。腺苷酸还是某些辅酶,如辅酶Ⅰ、Ⅱ及辅酶A等的组成成分。

在生物体内,核苷酸可由一些简单的化合物合成。这些合成原料有天门冬氨酸甘氨酸谷氨酰胺、一碳单位及 CO2等。嘌呤核苷酸在体内分解代谢可产生尿酸嘧啶核苷酸分解生成CO2、β-丙氨酸及β-氨基异丁酸等。嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的代谢紊乱可引起临床症状(见嘌呤代谢紊乱嘧啶代谢紊乱)。

核苷酸类化合物也有作为药物用于临床治疗者,例如肿瘤化学治疗中常用的5-氟尿嘧啶6-巯基嘌呤等。

目录

化学

几种核苷酸的结构,见图

核苷酸结构

以上的核苷酸分子中只有一个磷酸基,所以可称为一磷酸核苷(NMP)。5'-核苷酸的磷酸基还可进一步磷酸化生二磷酸核苷(NDP)及三磷酸核苷(NTP),其中磷酸之间是以高能键相连。脱氧核苷酸的情况也是如此。一磷酸腺苷(AMP)、 二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)的结构,见图2。

体内还有一类环化核苷酸,即单核苷酸中磷酸部分与核糖中第三位和第五位碳原子同时脱水缩合形成一个环状二酯、即3',5'-环化核苷酸,重要的有3',5'-环腺苷酸(cAMP)和3',5'-环鸟苷酸(cGMP)。

生物学功能

核苷酸类化合物具有重要的生物学功能,它们参与了生物体内几乎所有的生物化学反应过程。现概括为以下五个方面:

①  核苷酸是合成生物大分子核糖核酸 (RNA)及脱氧核糖核酸(DNA)的前身物,RNA中主要有四种类型的核苷酸:AMP、GMP、CMP和UMP。合成前身物则是相应的三磷酸核苷 ATP、GTP、CTP和UTP。DNA中主要有四种类型脱氧核苷酸:dAMP、dGMP、dCMP和dTMP,合成前身物则是dATP、dGTP、dCTP和dUTP。

②  三磷酸腺苷 (ATP)在细胞能量代谢上起着极其重要的作用。物质在氧化时产生的能量一部分贮存在ATP分子的高能磷酸键中。 ATP分子分解放能的反应可以与各种需要能量做功的生物学反应互相配合,发挥各种生理功能,如物质的合成代谢、肌肉的收缩、吸收及分泌、体温维持以及生物电活动等。因此可以认为 ATP是能量代谢转化的中心。

③  ATP还可将高能磷酸键转移给UDP、CDP及GTP生成UTP 、CTP及GTP。它们在有些合成代谢中也是能量的直接来源。而且在某些合成反应中,有些核苷酸衍生物还是活化中间代谢物。例如,UTP参与糖原合成作用以供给能量,并且 UDP还有携带转运葡萄糖的作用。

④  腺苷酸还是几种重要辅酶,如辅酶Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,(NAD+)、辅酶Ⅱ(磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,NADP+)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)及辅酶A(CoA)的组成成分。NAD+及 FAD是生物氧化体系的重要组成成分,在传递氢原子或电子中有着重要作用。CoA作为有些酶的辅酶成分,参与糖有氧氧化及脂肪酸氧化作用

⑤  环核苷酸对于许多基本的生物学过程有一定的调节作用(见第二信使)。

代谢

可从合成代谢、分解代谢及代谢调节三个方面讨论。

①  合成代谢。嘌呤核苷酸主要由一些简单的化合物合成而来,这些前身物有天门冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位(甲酰基次甲基,由四氢叶酸携带)等。它们通过11步酶促反应先合成次黄嘌呤核苷酸(又称肌苷酸)。随后,肌苷酸又在不同部位氨基化而转变生成腺苷酸及鸟苷酸。合成途径的第一步是5-磷酸核糖在酶催化下,活化生成1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP),这是一个重要的反应。嘌呤核苷酸的从头合成主要是在肝脏中进行,其次是在小肠粘膜及胸腺中进行。

嘌呤核苷酸降解可产生嘌呤碱,嘌呤碱最终分解为尿酸,其中部分分解产物可被重新利用再合成嘌呤核苷酸,这称为回收合成代谢途径,可在骨髓脾脏等组织中进行。嘌呤核苷酸降解产生的腺嘌呤、鸟嘌呤及次黄嘌呤磷酸核糖转移酶的催化下,接受3'-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)分子中的磷酸核糖,生成相应的嘌呤核苷酸。此合成途径也具有一定意义。

嘧啶核苷酸的从头合成主要也在肝脏中进行。合成原料为氨基甲酰磷酸及天门冬氨酸等。氨基甲酰磷酸及天门冬氨酸经过数步酶促反应生成尿苷酸,尿苷酸转变为三磷酸尿苷后,从谷氨酰胺接受氨基生成三磷酸胞苷。

上述体内合成的嘌呤及嘧啶核苷酸均系一磷酸核苷。它们均可在磷酸激酶的催化下,接受 ATP提供的磷酸基,进一步转变为二磷酸核苷及三磷酸核苷。  

体内还有一类脱氧核糖核苷酸。它们是dAMP、dGMP、dCMP及dTMP。它们组成中的脱氧核糖并非先生成而后组合到核苷酸分子中去,而是通过业已合成的核糖核苷酸的还原作用而生成的。此还原作用发生于二磷酸核苷分子水平上,dADP、dGDP、dCDP及dUDP均可由此而来,但dTMP则不同,它是由dUMP经甲基化作用而生成的。

②  分解代谢。嘌呤核苷酸在体内进行分解代谢,经脱氨基作用生成次黄嘌呤及黄嘌呤,再在黄嘌呤氧代酶催化下,经过氧化作用,最终生成尿酸。尿酸可随尿排出体外,正常人每日尿酸排出量为0.6g。嘧啶核苷酸在体内的分解产物为CO2,β-丙氨酸及β-氨基异丁酸等。

③  代谢调节。核苷酸在体内的合成受到反馈性的调节作用。嘌呤核苷酸合成的终产物是AMP及GMP,它们可以反馈性地抑制由 IMP转变为AMP及GMP的反应。它们可与 IMP一齐反馈性地抑制合成途径的起始反应PRPP的生成。嘧啶核苷酸合成的产物 CTP也可反馈性地抑制嘧啶合成的起始反应。

与医学的联系

可从代谢异常所致疾病及作为药物两方面讨论。

①  核苷酸代谢的异常。GMP及IMP的回收合成需次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)参与。此酶遗传性缺乏则2~3岁时就可出现智力发育障碍、共济失调,敌对性及侵占性及自毁容貌的表现(莱施-尼汉二氏综合征)。患儿嘌呤核苷酸的从头合成仍可正常进行,但回收合成的障碍就可造成严重后果。

嘌呤核苷酸分解代谢的终产物为尿酸。正常人血中尿酸含量约为2~6mg%,血中尿酸水平的升高(高尿酸血症)常见于痛风。血中尿酸含量超过8mg%时,尿酸就以钠盐形式沉积于关节、软组织、软骨肾脏等处。原发性痛风症是一种先天代谢缺陷性疾病。患者体内的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏,致使IMP及GMP 的回收合成减少,结果造成嘌呤核苷酸的从头合成加快。此外,患者体内的磷酸核糖焦磷酸激酶活性异常增高,以致大量地生成PRPP,促使从头合成加快,这些都造成尿酸的大量产生。原发性痛风症可用别嘌呤醇治疗。别嘌呤醇的结构与次黄嘌呤相似,是黄嘌呤氧化酶抑制剂,可抑制次黄嘌呤及黄嘌呤转变为尿酸的反应,降低血中尿酸水平。继发性痛风,可见于各种肾脏疾病、血液病及淋巴瘤等。患者细胞中核酸大量分解,因而尿酸生成增多。

cAMP对细胞的一些生理活动有广泛的影响。cAMP的合成不足或作用失调与有些疾病过程有关。例如,支气管喘息银屑病组织中cAMP量较低,又如糖尿病人各种代谢的异常与肝及脂肪组织中cAMP的生成过多也是有联系的。

嘧啶合成障碍有乳清酸尿症,为乳清酸磷酸核糖转移酶及乳清酸核苷酸脱羧酶缺乏所致。

② 核苷酸类似物的临床应用。核苷酸类似物6-巯基嘌呤(6MP)及5-氟尿嘧啶(5FU)用于肿瘤的化学治疗。6-巯基嘌呤的结构与次黄嘌呤相似,其一磷酸核苷对于AMP及GMP合成有关的几个酶有抑制作用,从而选择性地阻止肿瘤的生长。5-氟尿嘧啶的结构与胸腺嘧啶相似,它在体内可转变为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(5Fd-UMP)及三磷酸氟尿嘧啶(FUMP)。它们对于胸苷酸合成中的甲基化作用有较强的抑制作用,从而造成癌细胞的死亡。

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