乙肝抗病毒治疗

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目前,对于慢性乙型肝炎的最主要治疗当属抗病毒治疗,简称乙肝抗病毒治疗。慢性乙型肝炎如果不抗病毒治疗,后果很不好,大约40%的患者会发生肝硬化;肝硬化不抗病毒治疗,每年有5%~7%发生肝衰竭、1%~4%发生肝癌。为什么必需抗病毒治疗?抗病毒治疗就是为了预防肝硬化、肝衰竭和肝癌。抗病毒治疗并不能彻底清除乙肝病毒,但经过努力,能稳定的抑制病毒复制,治好肝炎,就能预防病情进展。

目前临床中乙肝治疗并不理想,无法从体内彻底清除病毒,一旦进展为肝硬化, 呈不可逆性,后果严重。目前无非常理想的抗病毒药物,其次临床中慢性乙肝病人常终止抗病毒治疗,病人不能接受/ 终止抗病毒治疗的最常见原因为经济问题。抗炎、抗纤维化治疗固然重要,不应排斥,但不能取代抗病毒治疗的地位。抗病毒治疗是最关键的治疗。

目录

抗病毒的指征

并不是所有感染乙型肝炎病毒的人都需要进行乙肝抗病毒治疗,例如乙型肝炎病毒携带者就无须行乙肝抗病毒治疗。只要符合指征,如有可能,尽量行乙肝抗病毒治疗。乙肝病毒(HBV-DNA)持续复制是肝病进展的根源,抗病毒治疗可以抑制疾病的发展,所以,抗病毒治疗史治疗慢乙肝的关键。为此,必须遵守指南抗病毒适应症:

  1. HBV-DNA>10^5copies/ml(HBeAg阴性者为 HBV-DNA>10^4copies/ml拷贝/ml);
  2. ALT>=2x ULN,更要看到抗病毒治疗的研究进展,积极进行抗病毒治疗。

乙型肝炎肝硬化也是需要抗病毒治疗的。抗病毒治疗可以消除肝硬化的急性炎症、坏死、防止疾病发展。中国2010年版指南对肝硬化患者抗病毒指征进一步放宽:

  1. 代偿性肝硬化,若有肝炎活动(肝功能异常),且检测到HBV-DNA,即可行抗病毒治疗;
  2. 失代偿性肝硬化,只要检测出HBV-DNA,不论ALT高低,均应抗病毒治疗。

乙肝抗病毒治疗的相关药物

针对慢性乙型肝炎有两大类抗病毒药物,包括干扰素类和核苷(酸)类两大类。抗乙肝病毒药物批准的只有2类干扰素(普通干扰素聚乙二醇干扰素)和4种抗病毒口服药。普通干扰素有多种国产药;聚乙二醇干扰素是长效制剂,有2种商品:派罗欣配乐能。核苷(酸)类药有拉米夫定贺普丁)、阿德福韦贺维力)、恩替卡韦博路定)和替比夫定素比伏)。此外还有其它药物目前正在试验阶段。每种药物的有效性差别不大,但对于具体患者这可能因人而异。治疗方案应由医师针对病人的具体情况制定。

干扰素针剂(IFN)和抗病毒口服药是两类完全不同的抗乙肝病毒药:抗病毒口服药有直接抗乙肝病毒作用,抑制病毒复制的作用较强,控制症状较快,极大多数病人都能获得治疗效果;干扰素也有抗病毒作用,但主要是免疫调节剂,每个病人对激发免疫的反应不一样,不是每个病人都有效。总的选择原则是:年轻的病人若有生育要求,符合条件可选择干扰素,而老年病人,首先考虑口服抗病毒药物。

抗病毒口服药没有免疫效应,故数年内不能停药,停药后多数会复发;干扰素治疗成功的病人已经激发了充分的免疫功能,对“大三阳”的清除率较高,转换为“小三阳”后停药能持续抑制病毒复制,使炎症持续缓解,停药后复发较少,抗病毒效果比较稳定,治疗有效的病人数年内可能“小三阳”清除而痊愈。

抗病毒口服药

抗病毒口服药的活性很强,能很快抑制病毒复制,而且对极大多数病人都有效。目前已应用于临床的抗病毒口服药有:

  1. 拉米夫定(lamivudine):每日1次口服100mg。拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。
  2. 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil):治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合#拉米夫定,对阿德福韦酯的耐药发生率更低。
  3. 恩替卡韦(entecavir):初治每日一片0.5mg。且恩替卡韦耐药率低,五年耐药发生率约为1.2%。
  4. 替比夫定(telbivudine):总体疗效和耐药发生率优于拉米夫定。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3~4级肌酸激酶(CK)升高者分别为7.5%和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。
  5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate):替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg,亦未发现耐药变异。本药在中国尚未被批准上市。

抗病毒口服药优点是应用方便,每天服一片药就行了;安全性强,很少不良反应,几乎没有禁忌症;最重要的是抑制病毒复制的活性很强,能较快改善病情。缺点是需要长期用药,随意停药可能有反弹的风险;抗病毒口服药经过较长时间治疗,每种药物都可能发生耐药性,贺普丁是发生耐药性较快较多的药物。在长期治疗中需在发生耐药性之前及时换药。

长期用一种药物治疗会发生耐药性,而且相互间可以交叉耐药、或降低敏感性。如拉米夫定耐药了,换用替比夫定的病人约25%会交叉耐药,换用恩替卡韦需要增加1倍剂量也只能有1/8的效果。可能发生耐药的疗程不同。拉米夫定在9个月内、阿德福韦在1年内、恩替卡韦在2年内很少会发生耐药,最好在尚未产生耐药之前就更换,比如拉米夫定用9个月换用阿德福韦1年,然后又可重新换拉米夫定。如此周而复始,可能避免耐药。

抗病毒口服药需长期服药,没有确定的疗程,维持治疗才有维持效应。不能随意停药,即使血清转氨酶已经正常、病毒也查不到了,停药后经长短不定的时间,极大多数病人都将复发。严重的是其中10%~30%的病情会急性加重,尤其在原来较重和肝硬化病人,可能发生灾难性的后果。因而,抗病毒口服药虽服用简单,很少不良反应,也必须在医生的指导下,按规定的剂量服药。要定期检查,发现问题要及时处理。

干扰素治疗

干扰素6~12个月治疗,疗效的指标是清除“大三阳”,即HBeAg转阴;血清转氨酶正常;病毒检不出来。干扰素通过激发病人的免疫获得疗效,停药后结果相当稳定,经过几年甚至“小三阳”也能清除掉。

正因为干扰素须通过免疫激发获得疗效,每个人的反应很不一样。有些病人2~4个月就获得了3个疗效指标,有的2~3年才有可能,多数病人需要8~10个月。有些病人即使经过较长时期的治疗仍然无效。

干扰素治疗“大三阳”的慢性乙型肝炎,近期疗效要达到:“大三阳”转为“小三阳”,HBV DNA检不出和肝功能正常。“小三阳”的慢性乙型肝炎要达到HBV DNA检不出和肝功能正常。一般“大三阳”的病人需要治疗8~10个月;“小三阳”的病人较易复发,至少要治疗12个月。

用干扰素治疗有不少不良反应,因已应用多年,只要与医生紧密配合,在医生的严密观察下,治疗是安全的。有些病人不适合用干扰素,如精神病、未控制的癫痫,自身免疫性疾病、未控制的糖尿病,未控制的中、重度高血压、心功能不全,酗酒、吸毒,黄疸、失代偿性肝病等。

长效干扰素

长效的聚乙二醇制剂是第二代改进了的干扰素,同样有干扰素的共性。普通干扰素每周注射3次,每次只能维持治疗浓度十来个小时;长效干扰素每周注射1次,能持续保持血液中的药物浓度。

长效干扰素明显提高了治疗效率;对病毒水平很高的难治病人也可能有效;有些普通干扰素治疗失败的病人改用长效干扰素后获得了疗效。长效干扰素的复发率很低,对容易复发的“小三阳”病人是较好的选择。长效干扰素的疗程1年,超过半数病人可以获得稳定的治疗效应,即“大三阳”转为“小三阳”;血清转氨酶正常;病毒检不出来。在这些有效的病人中,近10%在治疗结束时,连代表“小三阳”的乙肝表面抗原(HBsAg)也能清除,比普通干扰素的清除率较高。“小三阳”清除了,可以说慢性乙型肝炎已经治愈。但是在治疗结束时的治愈率还较低,在接受长效干扰素治疗的全体病人中还不到5%。

长效干扰素因延长血液浓度而提高了疗效,也因延长血液浓度而增加了不良反应,不良反应的性质与普通干扰素相同。

参看

参考文献

乙肝科普知识

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