核苷类药治疗慢性乙肝:何时到头?

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目前,关于核苷(酸)类似物治疗达标后停药问题:如何停药、停药后是否会复发、如何降低复发率以及复发后如何再治疗等等,需要临床医生不断探究与证实。这似乎仍然是一个没有确切答复的问题,但大体方向是清晰的。慢乙肝长期抗病毒治疗的停药时机尚有争议,《中国指南》建议延长治疗时间。延长治疗可降低复发风险,还可带来更多组织学益处。即使按标准停药,仍有高复发风险,须进行长期随访监测。即使经过巩固治疗,或经过长期治疗后获得持续的HBV DNA抑制或HBeAg血清学转换,患者仍存在复发风险。复发再治疗的临床数据仍较为匮乏,最佳治疗方案有待探讨。

何时停药?

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HBeAg血清学转换是停药后持久应答的前提

在最新的指南(包括中国的指南)中均谈到了治疗终点及停药问题。其中,指南指出,在目前抗病毒治疗方法的条件下,很少能达到理想治疗终点,即停止治疗后持续乙肝表面抗原(HBsAg)消失,伴有或不伴抗HBs转换。

指南的停药建议为停药奠定了一定的理论基础,对于乙肝病毒e抗原(HBeAg)(+)的乙肝患者,中国2010年指南建议,乙肝病毒(HBV)DNA低于检测下限,丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常, HBeAg血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少2次复查,每次间隔6月)仍保持不变、且总疗程至少2年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发;2012年APASL慢性乙肝诊疗指南与2012年EASL慢性乙肝治疗指南建议,HBV DNA检测不到且HBeAg血清学转换≥12个月者,可考虑终止治疗。可见,HBeAg血清学转换是一个非常重要的标志。但不是所有接受药物抗病毒治疗的患者都会发生这个血清学置换。

请记住:“可考虑停药”这几个字,说明停药是可以考虑的,但不是必须的,也不是一定的。延长疗程(甚至不停药)一定是较好的。

临床研究同样证实,发生HBeAg血清学转换的患者停药后复发率低。在一项回顾性分析研究(临床肝胆病杂志 2011,27:1275)中,将60例接受核苷(酸)类似物治疗≥12个月后停药的CHB患者(因经济、生育等原因或达到指南停药标准后停药)分为三组,即HBeAg未转阴停药组、HBeAg转阴停药组和HBeAg血清学转换停药组,分析显示发生HBeAg血清学转换的患者停药6个月内复发率显著低于其他两组(图1)。而且,如在患者发生HBeAg血清学转换的基础上继续巩固治疗2年以上,停药后6个月的复发率仅8.3%(如图2所示)。

不同情况停药6个月后复发可能性

这告诉我们,如果非要停药,最起码要等到HBeAg发生血清学转换,也就是说e抗原消失,e抗体出来。如果还没发生血清学转换就停药,复发几乎是不可避免的。即使发生了血清学转换,也还有50%的可能性会复发。这说明了什么?说明了不管如何,只要停药,就有可能复发,最好的情况其复发也有50%的可能性,最差的可能性是100%复发,当然,这是在没有进行巩固治疗的前提下而已,如果再血清学发生转换后,再巩固治疗2年,那么复发率就明显降低,只有9%左右。你现在知道为什么临床医生不主动建议停药了吧?但不停药也会有问题,经济消耗是一个问题,患者是否能够长期坚持用药也是一个问题,还有药物不良反应的问题等。各种问题错综复杂,需要我们临床医师跟患者之间充分沟通,做出最利于患者的选择。

血清学转换后巩固治疗时间越长复发率越低

到底能不能停药

核苷类药开始在临床应用,就启动了对其停药的认识过程,从实践失败中不断修改,至今已过十年,仍无定论。反映在国内外的《乙肝指南》中,先是“大三阳”转“小三阳”后停药,逐渐延长半年、1年、2年,到新版的《乙肝指南》已经不见“停药”两字,或者说的很模糊。从许多文献看来,对“小三阳”肝炎、特别是活动性肝硬化患者的停药,国内外都越来越谨慎。因为停药反弹,又要从新开始,以前的时间和金钱都白费了;在病情较重的患者,还可能发生肝衰竭,所以不能不慎重。许多患者有过这方面的惨痛教训,为什么总是有人重蹈覆辙呢?!相信大多数患者停药的原因主要有两个:1,药费问题;2,心理上难以接受超长时间服药问题。

其实,肝病专科医生几乎没有主动建议患者停药的,大多数是患者自行停药、或糊涂医生建议停药。反弹的都来医院;可能也有很少数停药不反弹,不再来医院而无成功停药的记录。当前的问题是缺少停药可不反弹的指标,所以明白人都不敢停药。

什么时候可以考虑停药?

现实中,难免部分患者因为这个那个原因要停药,所以,处于折中目的,我们需要明白:什么时候停药是较为靠谱的。

部分患者虽然已发生HBeAg血清学转换,但并不意味着实现HBeAg血清学转换就可以停药,因为部分患者停药后有复发的可能)见上述)。如何在已发生HBeAg血清学转换的患者中选择可以停药的患者,是许多临床医生关心的问题。一些预测因素将帮助我们更加谨慎地选择可以停药的患者,确保持久应答。许多研究发现,年龄、巩固治疗时间、总治疗时间、HBsAg水平、实现HBeAg血清转换的时间等对持久应答具有预测作用。

(1)年轻人停药复发率较中老年人复发率低;

(2)血清学置换(e抗原消失,e抗体出现)后巩固治疗时间越长,复发可能性越低,有研究表明,即使巩固治疗1年,仍有50%可能性复发,而超过1年、2年的巩固治疗,可把复发率降低到10%左右,这充分说明了巩固治疗时间的重要性。

是否停药跟年龄、巩固时间有关


所以,为提高患者停药的持久应答率,应保证有效病毒抑制的前提下,尽早使用高血清学转换的药物,尽量争取患者40岁以前实现HBeAg血清转换;如患者实现HBeAg血清学转换年龄>40岁,尽量延长巩固治疗的时间。还有研究提示,总治疗时间也是预测因素之一,对于总治疗时间≥18个月的患者,5年累计复发率为25.1%,而总治疗时间<18个月的患者该比例则达60%。

为什么病毒早就转阴了停药后还会反弹?

核苷类药直接清除复制病毒,血清中的HBV DNA能很快转阴(实际只是降低到检不出的水平,也就是降低到没有活动性复制的水平)。乙肝的病变和症状都是由病毒活动性复制引起的,病毒降低了,就能使肝内炎症息灭、肝功正常、病情恢复。

然而,所有核苷类药对肝细胞内的病毒和cccDNA并无作用,也不能直接影响病毒抗原。只是因为治疗后病毒复制水平很低,对cccDNA补充减少,才能减少病毒抗原合成,“大三阳”成色十足肝炎,治疗的3~5年后,E抗原才能转换。近年来认为表面抗原最能反映肝内cccDNA的含量,虽经长期治疗,残留的表面抗原却很难清除。需要经过漫长的维持治疗,肝内病毒逐渐消耗,表面抗原才可能转阴,十几年来,骆抗先老医生用过核苷类药的患者以千百计,而表面抗原清除的不到20人,说明肝内病毒是很难根除的。

干扰素能降低肝内病毒,也能提高患者的抗病毒免疫水平,有效病例停药后较少复发;核苷类药不能,肝内病毒没有免疫控制,停药后很快就会恢复复制,出现病毒反弹而肝炎复发。这也是干扰素与核苷类药物的区别之一。但是不是说所有人都用干扰素算了?当然不是,每一种药物都有特定的适合人群,这需要医生来判断使用。有的人就不合适用干扰素,比如精神病癫痫、甲亢、严重肝病等,还有些人对干扰素治疗反应不佳等。

岂不要“终生服药”?

不能这样说,核苷类药临床应用只有十几年,只是当前停药要非常谨慎,谁知道以后的进步如何呢?

一般估计“大三阳”肝炎需要服药至少7年,因为“大三阳”转“小三阳”一般要4年,过去《指南》规定转“小三阳”后半年、1年、2年极大多数都失败了,所以现在说转“小三阳”后至少3年,全疗程至少7年。“小三阳”肝炎是变异病毒感染,特别容易复发,所以至少需要10年。肝硬化患者停药反弹可能发生病情急性加剧,有时是灾难性的,所以谁也不敢停药。

但这些仍然是冒险的估计,没有把握停药后不反弹,这才使《乙肝指南》只能说核苷类药的疗程没有确定,对“停药”都含糊其辞。不敢停药,是因为没有“不反弹”的指标。比如说,非常少的患者长期服药后表面抗原消失了,甚至出现了表面抗体,应该能安全停药,这说明表面抗原是停药的指标。

干扰素的治疗结果也可以有所启示。近年我(骆抗先)门诊用派罗欣赛若金治疗有效的患者683人,包括不同年龄的“大、小三阳”肝炎和肝硬化。共有72人在治疗结束后的1年内表面抗原转阴,以派罗欣治疗的“大三阳”患者较多,平均随访4年,有30%表面抗原又逆转阳性,肝炎复发的只有3人,这一结果可能说明慢性乙型肝炎根治的不易。

总的来说,不能说需要终身服药,但停药确实不容易。现有的抗病毒药物只能抑制病毒,并不能清除病毒。患者感染乙肝病毒后到出现肝硬化等症状,一般长达20年。你想想,一个进程有20年的病毒,哪是短短一两年就能对付得了的?很多患者停药,都是自作主张的,很少是医生的建议。

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参考文献

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乙肝科普知识

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