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某种物质进入人体后,侵害机体的组织与器官,并能在组织与器官内发生化学或物理化学的作用,破坏了机体正常生理功能,引起机体功能性或器质性病理状态者,称为毒物。由于毒物引起的疾病称为中毒。毒物本身的作用也是相对的,例如,治疗疾病的药物超过其极量时,便可引起机体的中毒,但微量而剧毒的物质,有的还可用于治疗。中毒在临床上分为急性、亚急性和慢性。大量毒物长期逐渐的进入体内,在体内蓄积一到一定程度格出现中毒症状时,称为慢性中毒,慢性中毒的症状多不明显,常常被忽视;亚急性中毒介于急性与慢性中之间。要在急性、亚急性和慢性中毒之是严格的区分出一条界限,有时也是比较困难的。有些毒物一般只能引起慢性中毒,只有在很大的浓度时,才能引起性中毒,如铅、锰等;这是由于在生产条件下不存有这样浓度的场所。有些毒物一般只引起急性中毒而不引起慢性中毒,如氢氰酸等;这是由于这类毒物进入人体内后,很快地发生变化,迅速排出体外因而不引起慢性中毒。有些毒物,不论引起急性和急性中毒或慢性中毒时,如急性磷中毒时要损坏肝肘,而慢性磷在毒时则主要损害颌骨。因此,急性中毒与慢性中毒不仅有量的不同,而且也有质的别。在临床上还有不少患者,其排泄物(主要是尿)中毒物(如汞、铅)已超过正常含量,但并无中毒表现,此称为吸收状态。(一)毒物吸收毒物对机体作用的速度,强度及特点、与毒物吸收的快慢和侵入人体的途径有关。毒的的吸收的途径有呼吸道皮肤粘膜消化道等。1.呼吸道吸收呼吸道为毒物侵入机体最广阔的门户。因肺泡表面积较大(估计一个正常人的肺泡表面积为80-90m2)和肺部毛细血管较丰富,所以进入肺泡的毒物可迅速被吸收而直接进入血循环(毒物由肺部进入血循环较由胃进入血循环快20倍)。所以一旦毒辣经肺侵入机体,则中毒症状严重,而且病程发展也较快。除蒸气态毒物可以肺吸收中毒外,其它液态和固态毒物的气溶胶态(雾态和烟态)也可经肺吸收中毒,但气溶胶颗粒不能小于1×10-6或大于1×10-4cm否则颗粒大小,毒物容易在呼吸道内漂沲而被呼出;颗粒过大,则毒物易停落在上呼吸道粘膜表面,难以从肺泡吸收中毒。

2.皮肤和粘吸收虽然完整的皮肤是很好的防毒障,但有些毒物,特别某些工业毒物可通过完整的皮肤,或经毛孔到达皮脂腺被吸收,一小部分可以通过汗腺时入体内。

正常的皮肤表面有一层类脂质层,对水溶性毒物有很好的防护作用,但对一些脂溶性毒物如苯、有机磷化合物乙醚氯仿等,可以穿透该层而到达真皮层,毒物经真皮层很容易吸收中毒,因为该层除小量的结缔组织能阻止部分毒物吸收外,真皮层的血管淋巴管网很易吸收毒辣物。一些对皮肤局部有速激性和损伤性作用的毒物(如砷化物、芥子气等)可使皮肤充血或损伤而加快毒物的吸收。若皮肤有伤口,或在高温、高湿度情况下,可增加毒物的吸收。毒物以眼粘吸收较快,眼粘膜吸收毒物与呼吸道吸收中毒同时发生。毒物吸收的速度与毒物的水脂分布系数(K=溶于脂肪的浓度/溶于水的浓度)和皮肤组织结构有关。皮肤多汗和充血容易促进毒物的吸收。皮脂腺直接开口于表皮,而且腺细胞的面积又较大,因此脂溶性毒物容易经皮脂腺吸收中毒。

3.消化吸收毒物经消化道吸收中毒多由于饮用或食用了染有毒物的水和食物所致。毒物经口腔和食道粘膜吸收很少,但有些毒物如有机磷,氰化物等可迅速由该处吸收而进入血循环。毒物进入消化道后主要由小肠吸收,在胃中吸收较少,进入小的毒物,以肠液和酶的作用,使毒物的性质有所改变,再经肝脏解毒以后,便分布到全身。

(二)毒物在体内的分布毒物经各种途径进入血循环后,一般的首先与红细胞血浆中某些成份相结合,再通过毛细血管进入组织。因为毒物分子极性、脂溶性和化学特性,以及细胞膜结构的不同,细胞膜渗透性的大小和细胞代谢的差异,使毒物在体同内的分布也不均匀。细胞膜带的正负电荷不同,而电解质的毒物对细胞的穿透能力又双较弱,所以在一般情况下,细胞只允许阴离子通过,阳离子则往往被阻隔在细胞膜外。有些非电解质毒物很少溶于水,但溶于类脂质中,这种毒物穿透细胞和它在全内分布,主要领带该毒物的脂溶性特性。脂肪和部分神经组织对脂溶性较大的非电解质毒物的吸收量是非常大的。不溶于脂类的非电解质毒物,穿透细胞膜的性能较差,它在体内的分布主要取决于它所处的周围环境对它的影响(如PH等)。如非电解质的毒物,在PH组织中的分布,始呈动态分布,若供血良好时,则吸收较多,以后由于吸入量的增多,就会出现静脉分布。电解质的毒物如铅、汞、锰、砷、氟等在体内的分布是不均匀的,有的分布于骨骼,有的分布于某些器官中,有的则均匀的分布于体内。

(三)毒物在体内的代谢毒物进入机体后,与机体的细胞和组织结合,并与细胞的组织,内的化学物质直接作用,然后分解或合成简单或复杂的化合物。这就是毒物在人体的代谢,也称为生物转化。毒物与机体化学的方式有氧化,还原,水解和合成。

1.氧化各种毒物在体内的代谢方式,以氧化为最多,不论有机的或无机的毒物在体内可与某些化学物质起氧化反应,如乙二醇(CH2OH-CH2OH)氧化成为乙二酸(COOH-COOH);苯(30%-40%)氧化成酚;酒精氧化成二氧化碳和水;硫氧化成硫酸盐等。大多数和毒物氧化后可转变成为低毒和无毒的物质,这种变化称为解毒。也有些毒物氧化后转变为对氧化磷,增强了对胆碱酯酶的抑制作用;氟乙醇氧化为氟乙酸,阻碍了三羧酸循环,破坏了糖代谢。芳香族带有羧基的毒物,在体内比较稳定,不易被氧化。虽然这些毒物由低毒辣变为高毒代谢物质,但经过体内进一步代谢后,仍可失去毒性。所以毒性在体内代谢的最后结果仍然是解毒作用

2.还原还原可以减轻毒物的毒性,但也可生成毒性高的毒物,如亚硝酸盐毒物含有NO2,可被还原成毒性低的氨基(NH2)。很多芳香族衍生物在体内容易被还原。毒物在机体内氧化还原过程中;半胱氨酸胱氨酸谷氨酸谷胱甘肽在机体内容易被还原。毒物相结合,本身从还原状态(巯基)转变为氧化状态(二硫化物),释出氧后重新又转变成还原状态,也可以说,谷胱甘肽在体内可以是受体也可以是供氢体。

2R-SH+O=RS-SR+H2O

3.水解毒物在体内不论自已本身或在酶的催化下水起反应,生成无毒的和有毒的化合物,如光气与水作用生成盐酸和二氧化碳,而塔崩水解后生成氢氰酸;

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4.合成很多毒物可与细胞和组织中的化学物质互相作用,合成低毒性化合物,如氢氰酸与蛋白的巯基中的硫合成硫代氰酸、酚、吲哚等与唷酸可葡萄糖醛酸合成低毒性化合物,如硫酸蒸汽在体内转化为尿甘酸化合物。毒物在机体内的代谢解作用主要在肝肘内进行,这是因为肝肘内有各种酶,能与毒物作用而解毒但也有肾脏或其它组织内进行解毒的。

(四)毒物的排泄毒物吸收在机体内发生代谢作用同进,也发生排泄作用。毒物从机体内排泄的速度与毒物的溶解度、挥发度,毒物在组织中固定的程度、排泄器官的机能状态以及血循环有关。毒物在体内贮留时间有的可数天,如士的宁,砷、金、银等多数毒物进入机体后,都能较快地排出,少数毒物如一氧化碳,一氧化二氮等呈原化道、呼吸道、皮肤、汗腺、乳腺泪腺等。

1.肾脏这是机体排泄毒物的主要器官。从尿中可排出各种可溶性或非溶性,有机的或无机的化合物,如脂肪族,芳香族,各种盐类,重金属,生物碱,氰化物,甲醇,乙二醇等。从肾脏还可排出机体解毒后的产物如硫氧化物。水溶性毒物从肾脏排池较快,溶解性差的毒物如砷,重金属等,多较长时间的停留组织中,对肾脏的排泄功能有一定的影响。使用尿剂可加速毒物的排泄。

2.消化道一部分毒物可从消化道排出泄,如从睡液中分泌出碘化物、溴化物、汞、铴等胃粘膜。小肠及大肠为消化道排出毒物的主要部位,很多重金属(铅,汞,锰等)、生物碱多由此排出。另外,也有些毒物如砷、锑、铅、汞以及芳香族化合物,可从胆汗中排泄。

3.呼吸道由于肺的表面积大以及血管丰富,排泄毒物也较快,因而肺脏对毒物的排泄有一定的意义,特别是一些易挥发的毒物如氯仿乙醚,洒精,硫化氢和砷氢等一氧化碳、氢氰酸也右由肺排出。呼吸道排泄毒物的速度与毒物的发挥度,水脂分布系数和呼吸器官的机能状态有关,如肺脏通气量越大,排泄毒物的作用就越强。

4.皮肤从皮肤、汗腺、皮脂腺的分沁中也可能排出少量的毒物,如硫化氢,卤素,芳香族化合物、铅、汞、砷等。一些脂溶性毒物可由汗腺,皮肤及乳腺排出。

5.乳腺和泪腺毒物从乳腺和泪腺的排出意义不大,但在授乳期的妇女中毒时,由于乳汗中含有排出的毒物,因此应提防婴儿中毒。

(五)各种因素对毒物作用的影响影响毒物的因素很多,包括机体的机能状态,毒物进入机体的途径,毒物的浓度及作用时间,毒物的化学结构及理化性质等。

1.机体的机能状态毒物对机体的作用与神经系统的机能状态有关,当神经系统处于抑制,深睡和麻醉状态时,机体对毒物的敏感性降低,另外,年龄,性别及个体状态对毒物的作用都有一定的影响。婴幼儿的体重轻,且神经系统的机能不稳定,再加上机体的代谢旺盛,因此对某些毒物较为敏感,如4-5岁的幼儿其呼吸中枢的对吗啡较为每感,并对烟碱,酒精和一些皮肤剌激物者敏感。婴幼儿神经系统对缺氧敏感性较低因此对一氧化碳中毒辣有定的抵抗力。相反老年人的代谢,中枢神经系统反应性迟钝。分泌及排泄器官功能减退,因此,防毒性能也较差。在妊娠期中毒,毒物会影响胎儿的发育成长。授乳期中毒时,毒物可由乳汁中排泄,这对喟奶的婴儿也有一定的影响。此外,寒冷、营养不良过度疲劳以及患病等情况,都会改变机体对毒物的反应性,因为这些因素可以减低排泄器官的功能,降低机体的防御能力,减少机体中和或结合毒物的化学性质,例如,患糖尿病时,肝脏中糖原含量减少因而降低了机体抗毒能力,以一些非致死剂量或浓度较低的毒物,均可引起严重的反应,甚至死亡。

2.毒物进入机体的途径各种毒物进入机体的途径不同,引起中毒程度和结果就不同。例如,金属汞口服时,其中毒作用就很大。

3.毒物的浓度及其作用时间空气中的毒物的浓度也是决定毒物作用的重要条件之一。空气中的毒物的浓度愈高,对机体的作用也愈强。一般情况下,毒物的增加,较毒物剂量的增加为快,在一定条件下毒物作用时间越长,则其毒性作用也就越大。

4.毒物的化学结构与理化性质毒物的毒性与其化学结构有密切关系,在碳水化合物的某些同系物中,其毒性随着碳原子的增加也因之而增大,如丁醇戊醇的毒性比酒精(乙醇)和丙醇要大。在不饱和的碳氢化合物中,其毒性也就愈大,如乙炔的毒性比乙烯和乙烷要大,在卤代烃化合物中,卤素元素取代的氢愈多,其毒愈大,如四氯化碳的毒性比三氯甲烷二氯甲烷和一氯甲烷都大。毒物的分散度和挥发性愈大。愈易中毒,而且危险性也大,毒物在体液中的度愈大,则毒物容易被中吸收,其毒性也较大。另外,当两种毒物同时存在时,有时一种毒物能增强另一种毒性作用,如一氧化碳可增强硫化氢的毒性,酒精可增强四氯化碳的毒性,也可增加苯胺的毒性。此即所谓毒物的增毒作用。相反,一种毒物能使另一种毒物的毒性减弱时,即为拮抗作用。如曼陀罗与有机磷同时存在时,曼陀罗可拮抗有机磷的作用。

(六)毒物作用于机体的方式及中毒机理毒物在未被吸收以前,首先在接触的部位出现作用,由于直接剌激了周围末梢神经感受器,便引起不同的毒性反应;如毒物剌激了消化道,便引起恶心呕吐;毒物剌激眼睛,便引起了流泪;腐蚀性毒物对局部表现剌激及腐蚀现象。毒物被吸收后,便对机体的组织或器官产生毒物作用。由于机体的各种组织和细胞,不仅具有形态上的不同,而且其生化过程也有其特点,这些特点便使毒物对机体的细胞组织的或器官发生选择性侵害作用。一般来说组织分化愈高或生化过程愈复杂,则这种组织对毒物的和敏感性也愈高因而毒物对其损害性也就愈大。中枢神经系统的分化最高,因此对毒物也就最敏感,例如,有机磷中毒后很快即引起大脑皮质功能障碍,道德是兴奋过程占优势,然后即转入抑制状态,氢氰酸及一氧化碳中毒也是道德破坏中枢神经的功能。有些毒物可选择性地直接作用于某些器官,例如,酚可作用于毛细血管心肌,引起心血管机能的障碍。毒引起机体中毒的机理有以下几种情况;

1.缺氧一些毒物可引起机体的缺氧,进一步使机体器官的机能代谢发生障碍,出现中毒现象。毒物引起缺氧的原因为:

(1)毒物了呼吸机能:如抑制或麻痹了呼吸中枢,或由于毒物引起喉头水肿,支氧管痉挛呼吸肌痉挛及肺水肿

(2)毒物引起血淮成分的改变:如发生碳氧血红蛋白,变性血红蛋白血症以及溶血等。

(3)毒物使机体组织的抑制:如氰化物,硫化氰中毒等。

(4)毒物引起心血管机能的破坏:如毒物对毛细血管及心肌的影响及毒物所致的休克等。

2.毒物对酶的影响大部分毒物是通过酶系统岙引起中毒的。其作用可分为:

(1)破坏酶的蛋白质部分的金属或活动中心;例如氰化物抑制细胞色素氧化酶Fe++而一氧化碳抑制细胞色酶Fe+++从而破坏酶蛋白质分子中的金属,使细胞发生窒息

(2)毒物与基质竞争同一种酶而产生制作用:例如在三羟酸循环中,由于丙二酸结构与琥珀酸相似,因而可以抑制琥珀酸脱氢酶

(3)与酶的活性剂作用:例如氟化物可与Mg++形成复合物,结果使Mg++失去激活磷酸葡萄糖变为酶的作用。

(4)去除辅酶:例如铅中毒时,造成烟酸的消耗增多,结果使辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ均减少,从而抑制了脱氢酶的作用

(5)与基质直接作用:例如氟乙酸可直接与柠檬酸相结合形成氟柠檬酸从而三羧酸循环的继续进行。

3.毒物对传导介质的影响有的毒物特别是有机磷化合物,可抑制体内的碱酯酶,使组织中乙酰胆碱过量积蓄,引起一系列以乙酰碱为传导介质神经处于过度兴奋状态,最后则转为抑和衰。四氯化碳中毒时,首先作用于中枢系统,使之产生交感神经冲动,引起体内大量释放儿茶酚胺肾上腺素去甲肾上腺素、5-羟色胺等,这可使内脏血管收缩引起供血不足,中毒数小时后可出现肝(中毒性肝病)、肾(肾小管病变为主)损害。

4.毒物通过竞争作用引起中毒,如一氧化碳与氧血红蛋白来说没有其共性,因此,一氧化碳可与氧竞争血红蛋白,而形成碳氧血红蛋白,破坏了正常的输氧功能,异烟肼维生素B及烟酸的结构相似,因此,异烟肼在体内可与维生素B竞争,而取代其作用,因而引起中毒。

5.毒物可通过破坏该糖核酸的代谢,而引起体中毒,如芥子气即是如此。

32 药源性疾病的治疗 | 作用于中枢神以的药物中毒 32
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