脑型疟疾

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疟疾是一很古老的疾病,远在公元前2000年《黄帝内经.素问》中即有《疟论篇》和《刺论篇》等专篇论述疟疾的病因、症状疗法,并从发作规律上分为“日作”、“间日作”与“三日作”。然而,直到1880年法国人Laveran在疟疾病人血清中发现疟原虫;1897年国人Ross发现蚊虫与传播疟疾的关系,它的真正病因才弄清楚。

脑型疟疾是一种常见而且严重的中枢神经系统感染,在发展中国家,脑型疟疾是导致死亡和神经系统疾病的重要原因,在发达国家,也发现其对去热带地区的旅游者影响与日俱增。脑型疟疾的早期发现同早期治疗一样非常重要,尽管使用统一的临床标准,现代医学在阐明不同发病机制方面也取得了一些成果,但是疟疾的病理生理依然存有争议。

目录

脑型疟疾的病因

(一)发病原因

疟疾是由疟原虫引起的疾病脑型疟疾是人类中枢神经系统中最常见、最严重的寄生虫感染性疾病。

疟原虫的生活史简介:

1.无性繁殖期

(1)红细胞外期:子孢子按蚊唾液进入人体,通过肝细胞与其表面蛋白间的连接而侵入肝细胞,侵入肝细胞疟原虫进行裂体繁殖,平均约6天以后,裂殖体破裂,释放出数以万计的裂殖子进入血流。

(2)红细胞内期:裂殖子侵入红细胞,可能通过红细胞表面血型糖蛋白上的唾液酸残余物。侵入红细胞后,圆环形裂殖子(环行体,亦称小滋体)就开始吞噬红细胞内容物(主要为血红蛋白);恶性疟原虫的小滋体看起来就像一对保温耳套,外周为环性细胞质,中央为深染的哑铃形染色质。

血红蛋白分解的副产物是血色素和珠蛋白,血色素含有一个由羟酸盐连接的亚铁血红素聚合物。小滋体的次级溶酶体中出现黑褐色色素晶体,标志着其向大滋养体阶段的转化。在这一阶段的48h中,被疟原虫感染的红细胞黏附性逐渐增强,原因是疟原虫的配体黏附在红细胞表面的蛋白质上。黏着性强的红细胞一部分黏附在内皮细胞上,导致血管血容量净增;一部分黏附在其他未被感染的红细胞上,形成玫瑰花环;还有一部分和其他被疟原虫感染的红细胞相黏附,即自身凝集反应。

裂殖体进一步发育、成熟、分裂,释放新一代裂殖子进入血流重新感染新的红细胞。在一个没有疟原虫免疫力的患者体内,经过10~20次成功的入侵红细胞,每一裂殖体可以分裂出多达32个裂殖子,疟原虫以对数方式持续繁殖,大约在13天出现发热,这也是疟疾的平均临床潜伏期

2.有性繁殖

(1)在宿主体内的发育阶段经过几个红细胞内的无性繁殖周期,部分裂殖子分化成为配子体,配子体有雌雄之分,配子体可以在血流中存活数周,直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬。

(2)在蚊体内的发育阶段:在蚊体内雄性配子体分裂,长出鞭毛,在蚊胃内游动,雌配子体则形成不动的圆形体,雌雄配子体融合并进行成熟分裂,形成一个合子,合子增长且能活动时称动合子,动合子钻入蚊的胃壁外层发育为囊合子。囊合子在数以千计的子孢子发育时迅速膨胀。囊合子破裂,子孢子进入人蚊的涎腺,当蚊刺吸人血时,子孢子又被注入下一个宿主体内。整个过程称之为孢子生殖,至少需要8天,确切的时间依赖于周围环境的温度和蚊的种类。

(二)发病机制

1.脑型疟疾的病理生理机制 作为一种中枢神经系统的感染,脑型疟疾有许多令人感兴趣的特点。

第一,昏迷的机制尚不清楚。脑型疟疾的病理特征是受疟原虫感染的红细胞黏附在脑深部微血管内皮细胞上,但这如何导致昏迷还存在很大争议。

第二,如果患者被救活,昏迷通常是完全可逆的。特别是在无获得性疟疾免疫力者,这些患者残留神经系统后遗症的几率是1%。

(1)疟原虫细胞黏附和宿主“堆积”受体:受恶性疟原虫感染的红细胞可黏附内皮细胞,这种红细胞还表现出其他的黏附表现型。如黏附未被感染的红细胞(形成玫瑰花环),黏附白细胞血小板,这种黏附就如同感染细胞间的自身凝集反应。Invitro研究显示,细胞黏附是一个特异的受体介导过程,大量的各种各样的宿主分子重组体蛋白的形式出现在内皮细胞层表面。这些分子包括:血小板(TSP)、CD36、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素,CD31,硫酸软骨素A、和整合素23BV。利用免疫组织化学方法对受体的研究证实,脑型疟疾患者脑中确有这种受体表达,并且部分受体上调。然而,这种受体表达方式并不能解释特异性的脑受体内聚,因为相同的受体在身体其他血管床中也有表达。堆积受体表达上调是由于全身性内皮激活,并不是特异性地出现在脑型疟疾中,患疟疾时的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出现。

在脑型疟疾中,是否疟原虫的堆积可直接导致昏迷,尚存在争议,一项关于50个越南成人重症疟疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究证实,将存活时间和治疗持续时间都考虑进去,所有CM患者都显示有脑堆积,尽管许多有脑部PRBC堆积的患者直到死亡依然没有出现昏迷。堆积对CM病的昏迷是必需的(必不可少的),但不是昏迷出现的全部原因,其他一些学者认为“堆积”仅仅是一种副现象,CM的所有症状均可由循环中可溶性因素引起,如细胞增殖或含氧化物等(Clark,1991~1992)。极有可能的是在PRBC堆积后,启动了一系列反应,可能包括可溶性介质释放,这种介质来自于PRBC或宿主脑细胞,后者可能直接导致昏迷。

(2)疟原虫黏附配体:关于疟原虫黏附配体对宿主内皮细胞堆积受体的黏附性多大还知之甚少。利用显微操作克隆疟原虫的体外实验显示:对ICAM-1和CD36的黏附是分开的独立的。抗原表型同细胞黏附的变化相适应,表明这两种表型由同一分子构成。利用生化技术对实验室隔离种群的细胞黏附特性进行研究显示:恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1起一定作用。在恶性疟原虫基因库中一个大的基因家族-Var基因的确定,使PFEMP-1克隆最近得以实现。一个基因家族随机分布在恶性疟原虫基因库中,但主要集中在断粒表达区。他们有几个区域,包括同达菲血型抗原结构序列相似的达菲结构非结构域。对配体结构序列的研究有助于阐明细胞黏附表现型差异的机制,这种细胞黏附表现型因疟原虫种类和它们同宿主受体的相互作用不同而存在差异。

(3)血-脑脊液屏障的内皮激活:无论是来自临床的还是来自动物模型的资料都表明,脑微血管中PRBC堆积同内皮激活密切相关,免疫表现型发生了改变。电镜显示:内皮细胞的培养显示:这些细胞发生了明显的形态学改变,如对一些疟原虫感染的红细胞的吞噬作用,尽管在人类还没有发现这种现象。比较合理的解释是,PRBC对脑内皮细胞的黏附通过像ICAM-1和CD31的分子有可能产生受体介导的细胞信号,这些信号可导致血-脑脊液屏障结构和功能改变。PRBC对脑内皮细胞的黏附可能有一定意义,不仅因为它对血流的阻碍作用,而且会导致血-脑脊液屏障功能障碍,同外周胶质细胞激活相联系的血-脑脊液屏障渗漏和TNF-α分泌,可见于CM的鼠模型。

(4)可溶性神经活性介质:疟疾昏迷的快速可逆性使许多作者相信CM的症状可能是由可溶性快速弥散性神经介质而引起。这些可能是疟原虫毒素存在,由感染引起的宿主细胞毒素的释放,中枢神经系统内局部神经活性介质的释放,后者可产生一种碎样作用。

(5)TNF-α:同重症脓毒血症类似,TNF-2及其他一些炎性前细胞毒素是导致重症疟疾患者出现多系统器官衰竭低血压的重要的假定性因素。非洲患儿血浆中。TNF-α水平升高同疾病的严重程度密切相关。许多其他疾病,如间日疟,血浆中TNF-α水平也很高。但大多数临床上却没有昏迷,因而单纯的全身性TNF-α升高并不是脑部症状惟一原因。

(6)氮氧化合物:脑实质中释放一氧化氮也曾被认为是引起脑型疟疾昏迷的可能机制。然而对血清、脑脊液中一氧化氮代谢的研究却得出了相冲突的结论。许多研究发现血浆中PNI(氮反应中间物)和疾病的严重程度呈正相关,然而另外一些研究却发现二者之间无联系,甚至呈负相关。脑脊液中的水平也无任何有用的价值。如果说一氧化氮在脑型疟疾中的病因学中起一定作用,那也是在局部起作用。对脑脊液和血浆仅用一氧化氮代谢水平的检测是一种相当迟钝的方法。

(7)颅内压、脑血供和脑水肿:疟疾患者的颅内压可以通过腰穿时脑脊液压力或颅内压检测来估计。患CM的东南亚成年人脑脊液压力不升高。但在非洲儿童ICP升高的水平却同不良预后密切相关。颅内压的升高可能会导致脑灌注压的降低,继而引起细胞毒性水肿,在非洲儿童还会引起脑干疝。然而,尸解表明,越南患者脑干疝的发生率相当低。东南亚成人患者的影像学检查也表明大多数患者无脑水肿,因此,患CM的不同人群其ICP可能不同。

(8)宿主对脑型疟疾易感性抵抗力遗传多态性:宿主对脑型疟疾的易感性和抵抗力存在着遗传多态性,最早被描述和了解最好的是遗传性红细胞疾病。在疟疾流行区的人群中,关于这些疾病的遗传密码突变率较高。纯合子是一种有潜在危害性的表现型。对抗疟原虫感染来说杂合子具有一定优势。这些遗传性红细胞疾病包括:镰状细胞贫血、遗传性卵性红细胞增多症和α、β型地中海贫血,这种多态性之所以能增强宿主的抵抗力,据认为是由于降低了疟原虫入侵人体和在红细胞中生存的能力,许多HLA等位基因,特别是冈比亚儿童的HLA-B53,都对重症疟疾起一定防护作用。但情况并不总是这样,他们的病理生理意义还不太清楚。最近在D胞基因的启动子区域发现了一种同疟疾密切相关多态性,从理论上讲,这种多态可以通过改变个体细胞毒素对感染的反应而影响疾病。另外,最近还确认了一种可使肯尼亚儿童脑型疟疾发病率升高的多态,这种多态位于堆积受体。关于宿主遗传易感性的研究才刚刚开始,但已显示出良好的发展前景,在今后的几十年中,这项研究一定会对重症疟疾病理生理的理解起最大推动作用。

2.脑型疟疾的病理组织学特点 意大利的Marchiafava和他的研究小组于19世纪晚期就开始了脑型疟疾的病理学研究。自此以后,大量的研究成果被发表,尽管这些研究在规模、程度(深度)、临床和病理的相关性方面存在着差异。这些研究项目内部和项目之间混乱的异质性,是造成确认脑型疟疾病理特征的重要障碍。许多普通的病理特征已经被认识,尽管它们的意义和病因学依然存在争议。随着世界卫生组织诊断标准及新的试验方法(如电镜、免疫组织化学及分子生物学等)的应用,使得最近大量的临床病理研究方向又转向了脑型疟疾的病理学。

(1)受感染的红细胞凝集:第1个阐述这一凝集过程的是Marchiafava小组。相对于正常红细胞,这些被感染的红细胞极大地增加了血液循环阻力,它们聚集在大血管的周边部,在部分毛细血管使血流缓慢,甚至完全停滞。

死亡的脑型疟疾患者尸解后,脑组织的组织学电镜检查显示由于大量被感染红细胞的存在使得脑微血管扩张,这些红细胞通过其表面的结节蛋白黏附于脑的内皮细胞上。出现这种现象的原因是:晚期滋养体和裂殖体感染的红细胞选择地从正常循环中消失,而堆积在重要器官的微血管内。这一过程同临床上的细胞黏附现象相联系,这一过程的特征是PRBC以受体为介导黏附在内皮细胞上。

一些研究表明,重症疟疾中昏迷的发生同脑微血管中红细胞凝集密切相关。而另外一些研究则认为昏迷的发生同红细胞凝集无明显关系,这些研究没有考虑到诸如患者死亡前治疗持续的时间等因素,这些因素能够影响到红细胞凝集的组织学观察。

(2)色素沉着和吞噬作用:当疟原虫进行孢子生殖时,残留的红细胞膜外壳则黏附在脑的内皮细胞上,这些外壳中含有人体所不需要的疟原虫残留物,如疟色素及疟原虫在发育过程中消化血红蛋白所遗留的破碎物。当新近被未成熟的环形疟原虫所感染的红细胞重新进入血液循环后,沿脑血管可以见到色素沉着。循环着的单核细胞吞噬红细胞外壳和疟色素。疟色素有毒并且对体外的单核细胞有刺激作用(如刺激TNF-α)。PRBC破裂后留下的疟色素对脑的内皮细胞也会产生直接的病理、生理影响。

(3)出血:出血是脑部常见的一个病理特征,肉眼可以观察到脑组织上有多个小的淤点,这些出血通常位于皮质白质的边缘。组织学检查显示有3种类型出血:第1种是单纯的淤点出血,在诸如一氧化碳中毒和气压伤时,可以见到这种出血;第2种是环行出血,其特点是中央为坏死血管,周围环绕着未被感染的红细胞,再向外是PRBC及白细胞;第3种是Dürck肉芽肿,中央是血管,周围被小胶质细胞星形胶质细胞所包围。

(4)脑水肿和脑肿胀放射学的证据及颅内压检测都表明在许多重症疟疾患者中确有脑肿胀。然而,却缺乏脑水肿的病理学依据,如脑室周围、脑实质及细胞内水肿。越南成年疟疾患者的尸解显示无广泛的细胞水肿、脑干疝或脑的重量增加。另外一些来自非洲儿童的资料也显示无脑水肿。一项正在进行的关于马拉维儿童的研究却显示有脑水肿,因而不同人群之间有一定差异。儿童患者脑肿胀的发生率明显高于成人,可能是二者在脑血管自动调节或血-脑脊液屏障的维持方面存在差异。一个关键的问题是:是否脑肿胀和颅内压升高意味着脑水肿存在。PRBC在血管内的堆积可能会导致脑体积增大。然而,有一点是肯定的,因脑型疟疾而死亡的患者能发现脑水肿。

(5)白细胞和星形角质细胞的炎性反应:对脑型疟疾患者脑的脉管系统中白细胞的观察各不相同。许多研究认为白细胞的出现是一个常见的病理特征,几个学者甚至认为他们阐明了内皮细胞损害的病理生理机制。来自动物模型鼠的资料表明:患脑型疟疾的鼠确有血管内白细胞堆积,随之发生的炎性反应前的细胞增殖,可能在疟疾的病理中起主要作用。除出血区域周围白细胞外渗外,白细胞本身迁移人脑不是人类脑型疟疾的一个病理特点。

有人认为,循环中的白细胞或星形胶质细胞在炎性反应前的增殖反应,明显地促成了鼠疟的病理过程,这种鼠疟类似于脑炎。有证据表明,在越南脑型疟疾患者中,存在脑内皮细胞的激活,血-脑脊液屏障连接蛋白的局部破坏,及与之相关联的外周血巨噬细胞激活。外周血巨噬细胞的激活可能反映了血-脑脊液屏障的功能异常,这种变化发生在鼠疟模型中,然而鼠疟和人疟有很大差别,特别是鼠疟没有感染的红细胞在脑中的凝集,鼠的动物模型为研究人类疾病的病理生理机制提供了方便,但不能完全准确地反映人类疾病。

(6)神经元毒性神经元变性:关于脑型疟疾中神经元变性的报道很少。尽管有PRBC凝集,但令人惊讶的是广泛的神经元缺血或内皮细胞损伤并不常见。Marchuafava和Bignami曾报道在脑细胞中有染色质溶解,并以此来解释临床上几个脑干症状突出的病例。Rigdon曾报道小脑中有Purkin je细胞减少和脑组织局部变性。Invitro的研究也表明,脑型疟疾患者体内循环中的抗体能抑制体外Purkinje细胞的生长。最近研究较多的是来自Kynenrinime通道的兴奋性毒性神经递质的潜在作用,这种递质在鼠疟模型中可导致昏迷。当前主要通过再灌注损伤。兴奋性毒性神经递质的释放和细胞凋亡来研究神经元的死亡,随着这一研究的深入神经元毒性在人类脑型疟疾病因学中的作用也会越来越清楚。

(7)骨髓、肾、胃肠、肺、心、肾上腺等均有不同程度的吞噬细胞增生,并可见吞噬有含疟原虫的红细胞和疟色素,毛细血管内有含疟原虫的红细胞,甚者微血管阻塞,内皮脱落、变性坏死等。

脑型疟疾的症状

1.无并发症疟疾 无并发症的恶性疟疾,其临床表现非常类似于其他3种良性人类疟疾。开始时其症状甚至可能比间日疟还轻。其症状为头痛肌痛乏力烦躁不安,24~48h后出现发热,发热通常伴有畏寒寒战、偶尔伴有发冷僵硬。头痛、肌痛会加重,并出现厌食。在单纯恶性疟原虫感染时很少见到典型的间日热,偶尔最高体温可以超过39%,虽然肺功能检查无明显异常,但诸如咳嗽呼吸急促呼吸系统症状也会出现。肝、脾大,轻度腹部不适恶心呕吐腹泻便秘也均常见。疟疾感染所致的复杂临床症状没有特异性,对诊断没有太大帮助。任何居住在或去过流行区的临床单纯表现为发热的患者,都应高度怀疑疟疾,直到临床证实为其他疾病

在不同地区和人群中,急性疟疾感染发展成为重症疟疾的比例不同。这一比例受到抗疟治疗的严重影响。据估计,在冈比亚儿童中,急性疟疾感染发展成为重症疟疾的比例约为1%,在泰国的成年人中,疟疾的死亡率为1%。

2.成人和儿童的比较 有报告在非洲儿童和无疟疾免疫力的东南亚成人两组人群中进行了重症疟疾的研究,在这两组人群中临床表现差别显著。

3.脑型疟疾 重症疟疾引起意识损害的原因包括:发作的形式、低血糖、重症酸中毒低血压(休克)。引起昏迷的非脑原因可以使脑型疟疾恶化。在临床工作中,任何患者只要被证实有恶性疟原虫感染和意识的损害或其他脑功能异常,都应看作重症患者,都要立即进行抗疟治疗并进行特别监护。

(1)成人脑型疟疾:通常表现为弥漫性、对称性脑病,可由癫痫大发作所诱发,也可以在几个小时内逐渐发展而来,严格定义的脑型疟疾要求:在外周血的涂片上发现无性繁殖阶段的恶性疟原虫,癫痫发作后的昏迷至少持续30min,并排除其他原因所导致的脑病(如细菌性脑膜炎病毒性脑病),低血糖也应被排除在外。不能被唤醒的昏迷有以下两点要求,一是GCS(Glasgow’s coma scale)评分中运动评分≤3(失定向),二是语言评分≤2(完全不能理解声音的含义)。GCS中的睁眼部分评分意义不大,因为在脑型疟疾患者中,尽管患者处于深昏迷,但眼睛是睁开的。局灶性神经系统体征常见。尽管有轻度颈项强直,但细菌性脑膜炎引起的显著的假性脑膜炎特征:畏光、高度颈项强直见不到。瞳孔对光反射、角膜反射存在,眼-头、眼-前庭反射正常,而辐辏反射常出现障碍,原始反射如撅嘴反射可能出现,下颌反射通常是活跃的。可能会出现全身肌张力增高,踝阵挛很容易诱发,对称性腱反射活跃。肌张力低下偶尔也可以见到。腹壁反射通常消失。在重症患者,去脑强直(四肢伸性强直)、去皮质强直(上肢屈曲、下肢伸直)可自发出现(在并发低血糖时),也可由有害刺激诱发。

在无疟疾免疫力的成人中,惊厥的发生率要少于儿童,大约20%的脑型疟疾出现惊厥,无意识障碍的患者很少发生惊厥,惊厥的发生同低血糖无关。

在成年患者,昏迷通常持续1~5天(平均2天),但偶尔也可持续达2周,大多数患脑型疟疾的成年人,从昏迷中醒来后无明显神经系统异常残留。

(2)儿童脑型疟疾:儿童脑型疟疾的严格定义为:失去对疼痛刺激定位的能力。这项检查不适用于年龄特别小的儿童。尽管Blantyre昏迷评分表不太准确,但临床上也常用,严格定义的脑型疟疾评分≤2/5。较长一点的儿童可以用成年人GSC来评估。对于儿童,其他一些引起意识障碍的病因也应考虑到,例如惊厥(比一般的良性惊厥有更长的发作后期),低血糖(在早期,对静脉注射葡萄糖反应良好)及服用镇静药,对于科学研究来说,确切的脑型疟疾的定义很重要,但在实际临床工作中,任何出现虚脱的疟疾患儿(伴有或不伴有意识障碍)都应按重症疟疾来治疗。所谓虚脱是指在无搀扶的情况不能坐稳,而正常的同龄人却可坐稳。在临床上虚脱易于识别,需要紧急治疗。对脑型疟疾来说,从发热到出现昏迷,非洲儿童一般为48h,这比没有疟疾免疫力的成年人短得多。他们的苏醒也要快一些,通常为2~3天。在深昏迷的患者,辐辏反射异常,全身肌张力增高或降低,去皮质或去脑状态及角弓反张都可能出现,可发生脑干疝,继之出现脑干体征,随后患者就可能死亡。

在患疟疾的非洲儿童中,惊厥是最常见的神经系统临床表现,70%以上的脑型疟疾患儿会出现惊厥。惊厥可作为脑型疟疾的一部分出现,也可单独出现。Crawley在一项研究中指出,脑型疟疾患儿出现癫痫随后收住院,这其中有25%患儿的脑电图显示有隐性的癫痫持续状态。这些患儿,癫痫发作的临床表现多种多样,如不规则的呼吸方式,眼球震颤手指和口角的轻微抽动。在服用抗惊厥药物后,这些患儿的癫痫发作会迅速终止。无意识障碍的恶性疟疾患儿也常发生癫痫,特别是3岁以下的人群,其中的一些癫痫发作属于热性惊厥。

(3)神经系统后遗症:部分脑型疟疾患儿虽生存下来,但却残留有神经系统后遗症,如共济失调皮质盲偏瘫等,成为人类社会的巨大负担。这些后遗症往往同长期深昏迷、惊厥的反复发作和低血糖有关。神经系统并发症的发生率可能在20%以上,但病后6个月这一比率就下降到了<5%。关于轻微的神经精神后遗症是否持续存在,有不同的说法。现在还不清楚,脑型疟疾是否对儿童的社会心理和智力发展有长期影响。

(4)其他一些神经系统表现:恶性疟疾的神经系统表现不仅有昏迷、癫痫发作、神经系统后遗症,在越南的成年人中还有一种自限性的疟疾后神经系统综合征。这种患者表现为急性意识障碍、精神错乱、癫痫发作或震颤。一项研究表明,从疟原虫的清除到神经系统症状的发作,平均历时96h(6h~60天),这种综合征在所有恶性疟疾患者中的发病率为0.12%,相对于无并发症的疟疾,它引发重症的几率通常要多300倍。一项随机实验表明,这种综合征更易发生在用甲氟奎进行抗疟治疗的患者中,而用奎宁磺胺多辛/乙胺嘧啶联合进行治疗的患者则不常见。

1.流行病学 有在疟疾流行区居住或旅行史,近年有疟疾发作史或近期曾接受过输血的发热患者。

2.脑型疟疾多发生在流行期中,多急起,高热寒战,昏迷与抽搐等。流行区婴幼儿突然高热、寒战、昏迷,也应考虑本病。

3.实验室检查主要是查找疟原虫,通常找到即可确诊。血片找疟原虫应当在寒战发作时采血,此时原虫数多、易找。需要时应多次重复查找。并一定要做厚血片寻找。

如临床高度怀疑而血片多次阴性,可做骨髓穿刺涂片查找疟原虫。

4.治疗性诊断 临床表现很像疟疾,但经多次检查未找到疟原虫,可试用杀灭红内期原虫的药物(如氯喹),治疗48h发热控制者,可能为疟疾。

对于曾在疟疾流行区居住过的、有意识障碍或癫痫发作的患者,都应怀疑为脑型疟疾。不管他们是否预防性的服用过抗疟药物。疟疾也可通过纹叮咬以外的其他方式传播,如输血、污染的针头或器官移植等,如没有考虑到这一点有可能延误诊断,这种延误是非常危险的。

如果一个重症患者被高度怀疑为疟疾,而第一次涂片是阴性的,也须根据经验进行抗疟的诊断性治疗。

脑型疟疾的诊断

脑型疟疾的检查化验

1.血象 红细胞血红蛋白在多次发作后下降,恶性疟尤重;白细胞总数初发时可稍增,后正常或稍低,白细胞分类单核细胞常增多,并见吞噬有疟色素颗粒。

2.疟原虫检查

(1)血液涂片:外周血涂片是最敏感,特异性最高的检验方法,这种检查方法是有显微镜对外周血涂片上的感染红细胞进行计数,外周血涂片是经改进的姬姆萨染色或反向菲德染色处理过的,如果涂片在染色之前用酒精固定,那么在完整的红细胞内可见到疟原虫。用受感染红细胞的百分率来表示涂片的计数,以上所述为磨片法。较厚血涂片可直接染色,红细胞被溶解,仅留下可见的疟原虫和白细胞核,这就是所谓的厚片法,用与每200个或400个白细胞相伴的疟原虫数来表示其计数。薄片法易读而厚片法较为敏感。

如果患者在感染疟原虫之前或感染同时曾进行抗疟治疗,那么他的血涂片开始可能为阴性。如果临床怀疑为疟疾感染,血涂片检查应反复进行。有重症疟疾症状体征的无获得性免疫力的患者,如果在低倍镜下发现其循环中的白细胞质中出现疟原虫色素的碎块,那么患者就应该确诊为重症恶性疟疾

(2)骨髓涂片染色查疟原虫,阳性率较血片高。

3.血清学检查 抗疟抗体一般在感染后2~3周出现,4~8周达高峰,以后逐渐下降。现已应用的有间接免疫荧光、间接血凝与酶联免疫吸附试验等,阳性率可达90%。一般用于流行病学检查。

最近出现了许多快速诊断疟原虫感染的方法,第一种是以吖啶橙荧光技术为基础的,经改进并应用于临床的定量裸衣(OBC)技术。最新的是浸润片方法,这种方法是测定疟原虫乳酸脱氢酶。后一种方法可检测疟原虫并分辨其种属。而前一种方法对恶性疟原虫具有特异性,二者都不如厚片法敏感,但无疑这两种方法会在疟疾并不常见的欧美国家的实验室中起一定的作用。

4.脑型疟疾中腰穿的作用 由于脑型疟疾患者(特别是儿童)颅内压升高可能带来的病理生理后果,在处理昏迷的疟疾患者时,早期是否进行腰穿尚有争议。

对于任何有意识障碍(或岁以下儿童的癫痫发作)的患者,腰穿对于排除细菌性脑膜炎是关键的。有人担心,对于有脑肿胀的儿童,腰穿会诱发脑疝。这是一种理论上的担心,但未被证实。而影像学检查却显示,大多数患脑型疟疾的儿童和成年人并没有脑水肿。没有证据表明成年患者的颅内压升高在疾病发展中起主要作用。腰穿通常被认为是一种安全的检查手段。有一点非常重要,所有患者的抗疟治疗都不应被腰穿耽搁。

CTMRI检查有助于鉴别诊断。

脑型疟疾的鉴别诊断

疟疾急起高热,热型稽留或弛张者,类似败血症。但败血症全身中毒症状重;有局灶性炎症或转移性化脓病灶;白细胞总数及中性粒细胞增高;血培养可有病原菌生长。

脑型疟疾易与流行性乙型脑炎中毒性痢疾中暑相混淆。通常要仔细反复查找疟原虫。中毒性痢疾还应做粪常规、培养。一时弄不清可先用抗疟药治疗以等待结果。

脑型疟疾的并发症

1.低血糖 恶性疟疾患者常并发低血糖,而且预后较差。低血糖可能由疾病本身引起,也可能是奎宁奎尼丁抗疟治疗的一种副作用。低血糖的临床表现有时不典型,被错当成恶性疟疾本身的临床特点,如出汗、焦虑意识模糊昏迷。如果临床上怀疑低血糖,而又不能立即得到血糖测量结果,应立即给予50%葡萄糖进行实验性治疗。如果低血糖确实存在,那么这种实验性治疗会使症状明显改善。

2.酸中毒 在恶性疟疾患者中代谢性酸中毒病理生理及其预后直到现在才受到重视。非洲恶性疟疾患儿中出现的呼吸窘迫综合征,以前或者未被认识,或者被错误地归因于重度贫血(其次为心衰),现在认为主要是由乳酸在体内堆积和肾重吸收重碳酸盐障碍所致。

重症疟疾患者均会出现肾重吸收重碳酸盐障碍。另外,血容量减少和贫血乳酸酸中毒也有一定关系。以前有人认为脑脊液乳酸盐升高的脑型疟疾患者预后较差,但临床情况并非如此,因代谢性酸中毒既可累及脑,也可不累及。

3.重度贫血 贫血是恶性疟疾常见的症状。疟疾是疟原虫红细胞感染,贫血是其必然结果。如果贫血特别显著,贫血本身也可看作是重症疟疾的一个诊断标准。在因疟疾而被收入肯尼亚医院的2433名儿童中,重度贫血(Hb<5g/dl)的发病率为29%,其致死率为18%。这高于8%的总病死率

重度贫血如伴发呼吸窘迫,其症状将会特别严重,因重症疟疾而收住院的越南成年人中,重度贫血发病率为16%,90%的重度贫血患者伴有至少一种以上的重症疟疾的其他症状,并且重度贫血本身也不能作为一个预后差的有效指标。

4.肾功能衰竭 疟疾患者的肾脏损害形式多种多样,其中最重要的是“急性肾小管坏死综合征”,这种综合征类似于脓毒症时的肾脏损害。肾功能衰竭最常见于无疟疾免疫力的患者。偶见黑尿热

在无疟疾免疫力的患者中,急性肾功衰竭(ARF)的发生率很高,在560例收住院的重症越南成年疟疾患者中,有158例(28%)入院时有肾衰,41%的患者在疾病的不同阶段出现肾衰,最后有14%的患者需透析治疗。入院时有肾衰的患者,其病死率较高(有肾衰的患者病死率为29%,无肾衰的患者为9.2%)。这一点同患重症疟疾的非洲儿童有明显不同,这些儿童的肾功能异常通常是亚临床性的,绝大多数不需透析治疗。

肾衰的患者最初的表现为少尿无尿,多伴有黄疸和乳酸酸中毒,常需立即或早期透析。当疟疾急性阶段过后,如发生肾衰,多为非少尿性肾衰,很少需透析治疗,如这组患者需透析,其指证往往不是高血钾水潴留,而是尿毒症或非乳酸酸中毒。

疟疾患者急性肾衰的临床特点,同细菌性脓毒症或低血容量引起的“急性肾小管坏死”综合征非常相似,表明二者的病理过程可能相同。从几个发生肾衰的疟疾患者身上所取的肾活检,显示肾小管的病理改变同ATN相一致,也支持上面的推论,而肾小球肾炎的报道却很少。

5.黑尿热 黑尿热临床特点是发热,大量的血管溶血血红蛋白尿,在严重的病例会导致急性肾衰。它的确切病因不清楚,没有任何一种单一的病因能够解释所有黑尿热病例。人们已经知道黑尿热仅发生于热带的疟疾流行区,并且同疟原虫感染,服用奎宁及6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏有关系,但是这些因素如何导致溶血尚不清楚。以前,黑尿热曾是导致肾衰和疟疾患者死亡的主要原因,现在已很少见到。

6.黄疸 黄疸同ARF一样也非常常见。黄疸同肾衰、脑型疟疾、重寄生血症有一定关系,它是由溶血和轻度肝功异常联合作用而引起。患者不会发生伴扑翼样震颤的严重肝功能异常肝性脑病血清转氨酶有可能升高。肝功下降有可能导致乳酸酸中毒。

7.肺水肿 肺水肿是重症疟疾的严重并发症,常见于孕妇,如果没有机械通气设备,肺水肿常会致死。从临床来看,它类似于成人呼吸窘迫综合征。虽然液体过量可促进肺水肿,但患者的中心静脉压肺动脉压通常是正常的。

8.血流动力学性休克(寒性疟疾) 血流动力学性休克是重症疟疾的一个严重并发症。

同细菌性败血症相同,其特点是全身血管张力降低,而心输出量升高或正常。休克通常是在其他严重疟疾并发症基础上发生的,常伴有血浆乳酸水平升高和代谢性酸中毒,预后很差。偶尔伴发细菌性败血症,但血培养通常是无菌的。

9.止血功能异常 重症疟疾患者发生出血的危险性增加,特别是当发生多系统功能异常时。鼻出血牙龈出血甚至更为严重的上消化道出血都会发生,但危及生命的出血很罕见。

疟疾患者血小板减少常见,但血小板很少低于25000/μl,除非伴发特别严重的疾病。弥漫性血管内凝血实验室检查通常是正常的。

脑型疟疾的预防和治疗方法

要控制和预防疟疾,必须认真贯彻预防为主的卫生工作方针。应针对疟疾流行的3个基本环节,采取综合性防治措施。

1.管理传染源 及时发现疟疾病人,并进行登记,管理和追踪观察。对现症者要尽快控制,并予根治;对带虫者进行休止期治疗或抗复发治疗。通常在春季或流行高峰前1个月进行。凡两年内有疟疾病史、血中查到疟原虫脾大者均应进行治疗,在发病率较高的疫区,可考虑对15岁以下儿童或全体居民进行治疗。

2.切断传播途径 在有蚊季节正确使用蚊帐,户外执勤时使用防蚊剂及防蚊设备。灭蚊措施除大面积应用灭蚊剂外,最重要的是消除积水、根除蚊子孳生场所。

3.保护易感者

(1)服药预防:进入疟区,特别是流行季节,在高疟区必须服药预防。一般自进入疟区前2周开始服药,持续到离开疟区6~8周。下列药物可据条件酌情选用。

乙胺嘧啶:4片每周1次,或8片每两周1次。长期服用可致巨细胞性贫血,还可产生耐受性。(乙胺嘧啶每片6.25mg)。

哌喹磷酸哌喹:服基质0.6g,每20~30天服1次。耐氯喹地区也可采用。

复方防疟药:防疟片1号,含乙胺嘧啶20mg,氨苯砜100mg,第1、2天每天1片,以后每周1片。防疟片2号,每片含乙胺嘧啶17.5mg,磺胺多辛(周效磺胺)250mg,第1、2天每天2片,以后每10天2片。防疟片3号,含磷酸哌喹250mg,磺胺多辛50mg,每月1次,每次片。

④氯喹2片,每10天1次,接受输血者可服氯喹每天(1片)基质0.15g,连服3~5天。

服用预防药物可出现一些副作用,如头晕头昏恶心呕吐等,所以重症肝、心、肾疾病及孕妇应慎用或忌用。为防止耐药株产生,每3个月调换1次药物。

(2)自动免疫:虫苗正在研究与试用中。

脑型疟疾的西医治疗

(一)治疗

如果临床确诊或高度怀疑为疟疾,在检查完呼吸道和称完体重后,就应开始抗疟疾治疗。如果存在,或不能排除低血糖,应按低血糖给予治疗,如果存在呼吸窘迫或低血氧,应给予吸氧。如果脱水即应补液。如果确诊或高度怀疑为重症疟疾,应将患者转入ICU。

1.基础治疗

(1)发作期及退热后24h应卧床休息。

(2)要注意水分的补给,对食欲不佳者给予流质或半流质饮食,至恢复期给高蛋白饮食;吐泻不能进食者,则适当补液;有贫血者可辅以铁剂。

(3)寒战时注意保暖,大汗应及时用干毛巾或温湿毛巾擦干,并随时更换汗湿的衣被,以免受凉;高热时采用物理降温,过高热患者因高热难忍可药物降温;凶险发热者应严密观察病情,及时发现生命体征的变化,详细记录出入量,做好基础护理。

(4)按虫媒传染病做好隔离。患者所用的注射器要洗净消毒

2.病原治疗 病原治疗的目的是既要杀灭红内期的疟原虫以控制发作,又要杀灭红外期的疟原虫以防止复发,并要杀灭配子体以防止传播。

(1)控制发作

氯喹(磷酸氯喹):每片0.25g(基质0.15g)。第1天4片,6h后再服2片,第2、3天每天2片,共计10片。治疗间日疟三日疟第1天4片已足;治疗半免疫者单剂4片即可。该药吸收快且安全,服后1~2h血浓度即达高峰;半衰期120h;疗程短;毒性较小,是目前控制发作的首选药。部分患者服后有头晕恶心。过量可引起心脏房室传导阻滞、心率紊乱、血压下降。禁忌不稀释静注及儿童肌内注射。尿的酸化可促进其排泄。严重中毒阿斯综合征者,采用大剂量阿托品抢救或用起搏器。值得注意的是恶性疟疾的疟原虫有的对该药已产生抗性。

阿莫地喹(盐酸氨酚喹啉):作用与氯喹相似。每片0.25g(基质0.2g),第1天3片,第2、3天各2片。

哌喹及哌喹(磷酸哌喹):本品作用类似氯喹,半衰期9天,为长效抗疟药。哌喹每片含基质0.3g,哌喹(磷酸哌喹)每片0.25g(基质0.15g),口服首剂基质0.6g,8~12h后再服0.3g(恶性疟0.6g)。哌喹须经胃酸作用成盐酸盐后才易吸收。哌喹(磷酸哌喹)吸收快,味苦。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。

羟基基(Hydroxypiperaquine)及磷酸羟基哌喹(Hydroxypiperaquine phosphate)与哌喹类同,但吸收较快,半衰期2~3天。三天疗法恶性疟各服基质0.6、0.6、0.3g;良性疟疾各服0.6、0.3、0.3g。较哌喹类更适用。

奎宁(硫酸奎宁):本品系金鸡纳树皮中的一种生物碱。抗疟作用与氯喹大致相同,除较迅速杀灭红内期原虫外,还有退热作用。但该药半衰期短(10h),味苦;对中枢有抑制作用,表现为头昏耳鸣和精神不振;对心脏有全面抑制作用,静注可出现血压下降;对子宫能增加其收缩力,可引起流产;因此该药仅用于抗氯喹的恶性疟疾及重症病例的抢救。片剂每片0.3或0.12g,口服第1~2天0.45~0.6g,3次/d,第3~7天0.3~0.6g,2次/d。奎宁(二盐酸奎宁)仅在凶险疟疾时考虑使用。

甲氟喹(盐酸甲氟喹):适用于治疗各型疟疾及有抗性的病例。一次顿服4~6片(1~1.5g)。

硝喹(Nitroquine):本品对各种疟疾及抗氯喹虫株均有效。每片基质12.5mg,常与氨苯砜复方,各含12.5mg。口服每天4片,连服3天;3岁以下服1/4片。72h方能控制症状,故作用较慢。

青蒿素:该药作用于原虫膜系结构,损害核膜线粒体外膜等而起抗疟作用。其吸收特快,很适用于凶险疟疾的抢救。总剂量2.5g,首次1.0g,6h后0.5g,第2、3天各0.5g。因排泄迅速,故易复发。蒿甲醚肌注首剂0.2g,第2~4天各0.1g。

⑧其他新药:磷酸咯啶(Pyracrine phosphate)每片0.1g,首剂3片,以后2片,2次/d,疗程2天。咯萘啶(磷酸咯萘啶)疗程2天,各服基质0.8、0.4g。丫索啶(Azacrin)疗程3天,各服0.6、0.3、0.3g。半免疫者可服单剂0.6g。

⑨针刺疗法:于发作前2h治疗可控制发作,系调动了体内免疫反应力。穴位大椎陶道间使后溪,前两穴要使针感向肩及尾骨方向放散,间歇提插捻转半小时。疟门穴,承山穴单独针刺有同样效果。

中医药:祖国医学认为病因是外感暑温疟邪。分为正疟瘴疟久疟。正疟相当于慢性复发疟疾。正疟主张和解少阳祛邪上疟,应用小柴胡汤加减(柴胡黄芩党参陈皮半夏甘草)。瘴疟认为需清热、保津、截疟,主张给生石膏知母玄参麦冬、柴胡、常山,随症加减。久疟者需滋阴清热,扶养正气化痰破淤、软坚散结,常用青蒿别甲煎;何人饮;别甲煎丸等。民间常用单方验方,如马鞭草1~2两浓煎服;独头大蒜捣烂敷内关;酒炒常山槟榔草果仁煎服等。均为发作前2~3h应用。

(2)恶性疟原虫的抗药性:凡氯喹2.5g(基质1.5g)总量分天服,未能消除无性生殖原虫,或1个月内再燃者,称为抗性。对有抗性者应选用甲氯喹、青蒿素或联合用药

(3)防止复发和传播:磷酸伯氨喹啉(Primaquine phosphate,简称伯喹)本品能杀灭红细胞外期原虫及配子体,故可防止复发和传播。每片13.2mg(基质7.5mg),可每天服3片,连续8天,或每天4片,4天一疗程。恶性疟疾为防止传播也可服伯喹,顿服4片或1天3片,连续2~3天以消灭配子体。本品过量或者红细胞缺乏G-6-PD,则易致溶血反应。伯喹可与控制发作的药物同时服用。

3.凶险发作的抢救 凶险发作的抢救原则是:

(1)迅速杀灭疟原虫无性体。

(2)改善微循环,防止毛细血管内皮细胞崩裂。

(3)维持水电平衡。

(4)对症。

4.快速高效抗疟药 可选用:

(1)青蒿素注射液:100mg肌注,第1天2次,后每天1次,疗程3天。

(2) 咯萘啶(磷酸咯萘啶)注射液:3~6ml/kg,加5%葡萄糖液或生理盐水静脉滴入或分次肌注,2~3天一疗程。

(3) 氯喹(磷酸氯喹)注射液:0.5g(基质 0.3g)加于5%葡萄糖液或生理盐水300~500ml 中,静滴。第1天内每6~8小时1次,共3次,第2、3天可再给1次。滴速宜慢,每分钟40滴以下。儿童剂量应小于5mg/(kg.次),较安全为2.5mg/kg,滴速12~20滴/min。患者一旦清醒即改为口服。

(4) 奎宁(二盐酸奎宁)注射液:0.5g加于5%葡萄糖盐水或葡萄糖液300~500ml,缓慢静滴,8h后可重复1次。儿童剂量5~10mg/(kg.次),肝肾功能减退者应减少剂量,延长时隔时间。肌注应双倍稀释深处注入,以防组织坏死

5.其他治疗

(1)循环功能障碍者,按感染性休克处理,给予皮质激素,莨菪类药,肝素等,右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐)。

(2)高热惊厥者,给予物理、药物降温及镇静止惊。

(3)脑水肿应脱水;心衰肺水肿应强心利尿;呼衰应用呼吸兴奋药,或人工呼吸器;肾衰重者可做血液透析

(4)黑尿热则首先停用奎宁及伯喹,继之给激素碱化尿液,利尿等。

(二)预后

导致不良预后的因素:

因疟疾而住院的肯尼亚儿童中,发生呼吸窘迫或意识障碍的患者的病死率为84%。其他能导致死亡的高危因素有低血糖,血浆乳酸升高或酸中毒脑脊液乳酸堆积。外周血涂片见到成熟的疟原虫也预示预后不良。

在成年疟疾患者中,如出现昏迷、躁动不安、少尿黄疸休克都表示预后不良。判断预后有用的实验室指标有:几项酸中毒的指标(血浆和脑脊液乳酸升高,或pH值的降低),周围血涂片中发现白细胞色素和(或)成熟的疟原虫及低血糖(表2)。外周血疟原虫计数也同并发症的发生,甚至死亡密切相关,无获得性疟疾免疫力的患者,如外周血疟原虫记数>40%就应按重症疟疾对待。

成人和儿童中,脑型疟疾的总病死率为20%~30%。在无获得性免疫的成人中,病死率的高低同并发症的多少密切相关。一项560例脑型疟疾的研究显示,病死率约为6%。如果有休克、黄疸、肾衰、低血糖、重症贫血的重寄生血症等并发症,则病死率更高。如果有1项并发症则病死率为15%,有2项则为25%,超过3项以上则病死率超过40%。现在还没有大量的关于发展中国家重症疟疾患者在重症监护病房中接受治疗的资料,但有证据表明其病死率同上面所述的非常相近。

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