再灌注损伤

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再灌注性损伤(reperfusion injury),遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流(再灌注)后,组织损伤程度迅速增剧的情况。又称缺血/再灌注损伤。由此引起的临床疾病称为再灌注综合征。再灌注后有大量Ca2+内流,并生成大量氧自由基,是广泛组织细胞损伤的主要发病机制。临床上多种疾病如迟发性神经元坏死、不可逆性休克心肌梗死、急性脏器功能衰竭器官移植排斥反应等的发生、发展都与缺血、再灌注有关。多种Ca2+阻滞剂(如异搏定)、氧自由基清除剂(如超氧化物歧化酶辅酶Q10等)以及中药(如丹参茜草等)都对防治缺血、再灌注损害有一定作用。

再灌注性损伤发生机制

再灌注损伤与以下机制有关。

①能量耗竭-Ca2+内流-O懠$形成。正常时,细胞内、外液中的Ca2+浓度,在多种能量-依赖泵的作用下,保持1:10000的梯度差。大部分细胞内的Ca2+线粒体内质网等结合。缺血、缺氧后,组织ATP迅速耗竭,导致Ca2+从线粒体和内质网中释出。恢复循环(即再灌注)后,由于能量-依赖泵的功能尚未恢复,造成大量细胞外液Ca2+内流。结果细胞内液中的Ca2+浓度迅速升高,达正常的200倍。这种情况称为钙超载,一方面直接引起心、脑、肾、肝和肺等重要器官的血管收缩,另一方面激活磷脂酶A2,使花生四烯酸细胞膜释出,后者在脂加氧酶和环加氧酶作用下生成多种自由基中间体、血栓素白细胞三烯等。

上述物质具有极深的生物活性;前列腺素G(PGG2)和前列腺素H2属内过氧化物,具有自由基的性质和作用;血栓素A2(TxA2)可使平滑肌收缩,血小板聚集;白细胞三烯(LT)可使冠状动脉收缩,心肌收缩力降低;LTB4是强力的白细胞趋化和聚集因子,可使炎症反应加重;过氧化氢花生四烯酸可转化为LT。前列环素虽具有拮抗TxA2的效能,但缺血、缺氧时,其生成常因血管内皮细胞损害而减少。组织细胞缺血、缺氧时细胞内黄嘌呤脱氢酶在Ca2+钙结合蛋白作用下迅速转变为黄嘌呤氧化酶。同时三磷酸腺苷 (ATP)降解为次黄嘌呤。当恢复血流(再灌注)后,进入机体的分子氧和次黄嘌呤作为黄嘌呤氧化酶的底物,反应生成尿酸超氧化物阴离子。

②线粒体结构及功能受损:正常时,进入机体的绝大部分氧分子,在线粒体内,在细胞色素氧化酶复合物作用下,接受4个电子,还原为水(即四价还原)。只有约1~2%的O2经单价还原,接受1个电子生成O懠$。这称为呼吸链泄漏。缺血及再灌注后线粒体功能及结构明显受损,四价还原部分减少,泄漏增多,结果O懠$生成增加。

此外,缺血再灌注时,某些酶类的变化亦可增加O懠$。如缺血时还原型辅酶Ⅱ(NADPH)增加,在NADPH氧化酶作用下,使O2变为O懠$。

任何条件下的O懠$增高,若超过机体清除能力,都将在铁催化下产生羟自由基(.OH)。.OH除可使蛋白质及其他有机分子变性外,并可与细胞脂质膜的疏水部分(特别在双键部)起反应生成脂质自由基(L.):

L.可与氧反应生成脂质过氧基(烷过氧基、LOO.),LOO.可与其他脂质反应再生成L.及LOOH(氢脂质过氧化物)。

上述反应称为一级引发作用,可以链式反应循环地进行下去。

LOOH形成后可自发地或在过渡金属离子催化下发生均裂,再次形成LOO.和LO.(脂质氧基)。LOO.和LO.又可再引起脂质过氧反应,使反应循环地进行下去。这一过程称为二级引发作用。

多价不饱和脂肪酸是生物膜的主要构成组分。因此,过氧化脂质形成过程就是对细胞的破坏,可造成膜的液体性、流动性、交联性和通透性改变;线粒体氧化磷酸化障碍;溶酶体破裂,细胞自溶。.OH和脂质自由基可以抽取核酸和蛋白质上的H+,或起加成反应,形成核酸自由基和蛋白质自由基。蛋白质自由基又可与另一蛋白质起加成反应,形成二聚体三聚体多聚体,使蛋白质变性,酶蛋白质失去活性;此外,氧自由基还可作用于DNA,使DNA断裂;作用于糖分子,导致糖代谢紊乱细胞受体功能紊乱。脂质过氧化物可分解为醛(如丙二醛),它是双功能基化合物,能与蛋白质、核酸、脑磷脂等含氨基化合物起反应,使之发生交联、丧失功能;亦可使某些含疏基的酶失活,最终导致细胞功能衰竭或死亡。

与缺血再灌注损伤有关的疾病

早已证实许多与缺血有关的疾病,其临床症征往往于血管再通、恢复血循环后恶化或发生不可逆性细胞死亡。如心肺复苏后的脑无再流现象及继而发生的脑死亡急性心肌梗死溶栓后的严重心律紊乱等,经研究均与再灌注损伤有关。临床及实验研究证实再灌注损伤与下列疾病的发病机制有关:脑梗塞、急性心肌梗死、心肺复苏术后脑无再流现象、应激性溃疡胰腺炎烧伤、离体器官的保存和移植肠缺血坏死性小肠结肠炎间歇性跛行急性肾小管坏死、休克后肝功能衰竭多系统器官功能衰竭等。

再灌注损伤的防治原则

任何防止自由基形成和清除自由基的方法和药物都可起到防治效用。

①防止再灌注或组织器官血流的明显减少:缺血期应尽量减少组织氧耗(如降低温度);再灌注前使用Ca2+阻断剂,再灌注开始时应用清除氧自由基的药物。此外,应特别注意防止组织器官严重缺血造成的“再灌注”损伤:组织严重缺血时,细胞缺氧,但Ca2+的浓度不低,结果仍会发生能量-依赖泵的功能降低及Ca2+内流,并导致氧自由基形成。研究已证明心肺复苏时,若按压效果不理想,心输出量过低,则中枢神经系统损害的程度较血流完全停止者更为严重。因此,应尽量缩短及减轻组织缺血时间及程度。

②应用清除氧自由基的酶类:清除氧自由基的酶包括过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基,而是清除氧自由基的前体或脂质过氧化物。此外,在谷胱甘肽还原酶作用下,还原型辅酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽变成还原型谷胱甘肽,而重新发挥作用。目前仅有少量SOD应用的报道。

维生素C维生素E:维生素E又称α 生育酚,主要存在于细胞膜、线粒体膜和内质网膜中。具有酚性羟基,可将其活泼的氢原子给予自由基,使之变为稳定分子。本身最终变为α-生育醌。在此过程中一个α-生育酚分子可清除2个自由基。维生素C除可直接清除自由基外,还可使α-生育醌恢复维生素E原型,继续发挥其清除自由基的作用。故只要有足够量的维生素C 就可以使浓度的维生素E持续发挥作用。

④辅酶Q10:一种抗氧化剂和膜稳定剂,是线粒体呼吸链中的电子转移过程中的电子携带物。具有清除脂质过氧化产生的自由基、防止缺血期线粒体损伤及维持心肌钙离子通道完整等多种作用。目前已用于心绞痛、冠状动脉溶栓治疗时的心肌保护及心律紊乱等多种与缺血、再灌注性损害有关的疾病。

去铁胺:Fe2+在.OH形成中是必不可少的催化剂,而.OH 又是与膜脂质反应生成酯质过氧化物导致细胞损伤的氧自由基。因此,减少Fe2+即可防止或减轻细胞损害。去铁胺可与铁离子螯合,生成络合物,降低Fe2+离子浓度,从而减少.OH的生成。

甘露醇别嘌呤醇葡萄糖硫酸镁以及中药茜草、灯盏花等均具有清除自由基的作用。

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