磷酸氯喹

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【药物名称】磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate [基]

【产品名称】: 磷酸氯喹产品

【化学式】: C18H26ClN3

【CAS编号】: 50-63-5

【质量标准】: BP2003

【药物别名】氯化喹啉磷酸盐氯喹磷酸盐、磷酸氯化喹啉、磷酸氯奎、磷酸氯喹啉 Arachin、Aralen Phosphate、Chloroquine Diphosphate

【分子式成分】化学名:N′,N′-二乙基-N4-(7-氯-4-喹啉基)-1,4-戊二胺二磷酸盐。分子式:C18H26ClN3.2H3PO4。分子量:515.87。性状:本品为白色结晶性粉末,无臭,味苦。遇光渐变色;水溶液显酸性反应。本品在水中易溶,在乙醇氯仿乙醚或苯中几乎不溶。

【制剂规格】片剂:0.075g、0.25g。注射液:5mL:322mg。

【药理毒理】本品为4氨基喹啉类,对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用,可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用,从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。

经氯喹作用,疟原虫的核碎裂细胞质出现空泡,疟色素聚成团块。已知氯喹并不能直接杀死疟原虫,但能干扰它的繁殖。本品与核蛋白有较强的结合力,通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物,从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA,由于核酸的合成减少,而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明,受感染的红细胞能使氯喹大量积聚其内,原虫食物泡溶酶体是其浓集的部位。氯喹浓集的量与食物泡内的pH有关,食物泡内的pH为酸性(分解血红蛋白最适pH为4),可导致碱性药物氯喹的浓集,该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子,因此更提高了食物泡内的pH值,使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失,疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白,导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏,并引起核糖核酸崩解。此外氯喹还能干扰脂肪酸进入磷酯,控制谷氨酸脱氢酶己糖激酶等。近年来有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分是铁原卟啉Ⅸ(FP),可以损害红细胞,并与氯喹形成复合物来介导氯喹的化疗作用。推测原虫体内具有一种或多种受体,即“FP结合物”,可能是一种清蛋白,可与FP结合,形成无毒性的复合物,使原虫生物膜免受FP的损害。氯喹的作用机制可能是将“FP结合物”与FP分开,并形成有毒性的氯喹-FP复合物,从而发挥其抗疟作用。由于受体改变,使氯喹失去应有的作用,这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。

氯喹主要作用于红内期裂殖体,经48-72小时,血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效,故不能根治间日疟。恶性疟则可根治。氯喹对红前期无效,对配子体也无直接作用,故不能作病因预防及中断传播之用。

【药 动 学】口服完全,Tmax 1~2h,分布于全身,T1/2个体差异大,约3~10日,主要在肝脏代谢,经肾排泄

氯喹口服后,肠道吸收快而充分,服药后1~2小时血中浓度达峰值。约55%的药物在血中与血浆成分结合。血药浓度维持较久,半衰期为2.5-10日。氯喹在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10-20倍,而被疟原虫侵入的红细胞内的氯喹浓度,又比正常的高约25倍。氯喹与组织蛋白结合更多,在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200-700倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10-30倍。氯喹在体内的代谢转化是在肝中进行的,其主要代谢产物是去乙基氯喹,此物仍有抗疟作用。小部分(10~15%)氯喹以原形经肾排泄,其排泄速度可因尿液酸化而加快,碱化而降低。约8%随粪便排泄,氯喹也可由乳汁中排出。

【适 应 证】恶性疟、间日疟及三日疟,也用于治疗肠外阿米巴病结缔组织病光敏感性疾病(如日晒红斑)。

不良反应头痛头晕胃肠道反应、耳鸣皮肤瘙痒等。偶见粒细胞减少角膜浸润视网膜受影响所引起视力障碍,其发生与血药浓度有关。

1.本品用于治疗疟疾时,不良反应较少,口服一般可能出现的反应有:头昏、头痛、眼花、食欲减退恶心呕吐腹痛腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻,停药后可自行消失。

2.在治疗肺吸虫病华支睾吸虫病结缔组织疾病时,用药量大,疗程长,可能会有较重的反应,常见者为对眼的毒性,因氯喹可由泪腺分泌,并由角膜吸收,在角膜上出现弥漫性白色颗粒,停药后可消失。

3.本品相当部分可在组织内蓄积,久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集,出现暗点,影响视力,常为不可逆。

4.氯喹还可损害听力,妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋智力迟钝等。

5.氯喹偶可引起窦房结的抑制,导致心律失常休克,严重时可发生阿-斯综合征,而导致死亡。

6.本品尚可导致药物性精神病白细胞减少紫癜、皮疹、皮炎光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎牛皮癣毛发变白、脱毛神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。

7.溶血性贫血再生障碍性贫血、可逆性粒细胞缺乏症血小板减少等较为罕见。

【相互作用】与伯氨喹同服,可发生心血管系统的严重不良反应,若改为先后序贯应用,可减轻不良反应,不降低根治率。与氯丙嗪等合用,可加重肝脏损害。与保泰松合用,易引起过敏性皮炎

1.本品与伯氨喹合用可根治间日疟。

2.与氯丙嗪合用,易加重肝脏损害。

3.本品对神经肌肉接头有直接抑制作用,链霉素可加重此副作用

4.洋地黄化后应用本品易引起心脏传导阻滞

5.本品与肝素青霉胺合用,可增加出血机会。

6.本品与保泰松同用,易引起过敏性皮炎。

【用法用量】治疗疟疾:首剂1g,隔8h后再服0.5g,第二、三日,各服0.5g,3日为1疗程(世界卫生组织推荐疗法,磷酸氯喹总量为2.5g)。

治疗阿米巴脓肿:0.5g/次,2次/日,连服2日;后改为0.5g/日,连服2~3周为1疗程。本品极量1g/次,2次/日。常加服伯氨喹,以根治间日疟或消灭恶性疟配子体而防止传播,效果明显。

类风湿性关节炎:每日-0.5g,待症状控制后,改为0.125g,一日-3次,需服用6周至6月才能达到最大的疗效,可作为水杨酸制剂及递减肾上腺皮质激素时的辅助药物。

儿童

口服1.间日疟:首次剂量按体重10mg/kg(以氯喹计算,以下同),最大量不超过600mg,6小时后按体重5mg/kg再服一次,第2、3日每日按体重5mg/kg。

2.肠外阿米巴病:每日按体重口服10mg/kg(最大量不超过600mg),分-3次服,连服2周,休息一周后,可重复一疗程。

儿童静脉滴注:脑型恶性疟:第1日为按体重18-24mg/kg(超过60kg哲沾60kg计算),第2日按体重12mg/kg,第3日按体重10mg/kg。输液浓度为每0.5g磷酸氯喹加入10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液500mL,滴入速度为每分钟12-20滴,第1日药量于8-12小时内一次滴完。

【给药说明】氯喹注射剂不宜作肌注,尤其是儿童,易致心肌抑制。禁止作静脉推注

【注意事项】超过极量用药有中毒或致命危险。本品可引起胎儿脑积水、四肢畸形及耳聋,故孕妇禁用。肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑血卟啉病、牛皮癣及精神病患者慎用。

个别病人用氯喹后,可引起药物性精神病。少数病人用药后,用于房室结及心肌的传导受抑制而引起心律失常,甚至发生阿-斯综合征以致心搏骤停,若抢救不及时,可造成死亡。

【生产单位】

上海中西药业股份有限公司、批准文号:沪卫药准字(1995)第014033号

上海市医药股份有限公司天平制药厂、批准文号:沪卫药准字(1995)第011012号

上海禾丰制药有限公司

张家港宏港化学制品有限公司

天台药业有限公司

深圳市方野实业有限公司

西南合成制药股份有限公司西南制药二厂

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