托伐普坦

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托伐普坦片(Tolvaptan Tablets,商品名:Samsca),特异性拮抗精氨酸加压素,用于治疗高容或等容性低钠血症心力衰竭肝硬化抗利尿激素分泌异常综合征。由日本大冢制药公司生产。2013年9月日本卫生当局批准托伐普坦用于治疗肝源性水肿,使得肝硬化腹水治疗领域又多了一个新武器。托伐普坦已在全球40个国家和地区获得批准,包括美国、欧盟、日本和中国。托伐普坦主要作用为拮抗血管加压素的V2受体,抑制肾小管对水的重吸收,因此有很强清除自由水的利尿效果。所以托伐普坦也算是新一代的利尿剂。传统的利尿剂有螺内酯呋塞米氢氯噻嗪等。

目录

药理毒理

托伐普坦是一种血管加压素V2受体拮抗药(非肽类AVP2受体拮抗剂),可以升高血浆中钠离子浓度,帮助多余的水分从尿液排出,跟以往的利尿剂不一样,托伐普坦只是排水,不排钠,所以特别适合用于伴有低钠血症心力衰竭患者。增强肾脏处理水的能力。多囊肾细胞内环磷酸腺苷(cAMP)积聚,其通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是V2型加压素受体拮抗剂,可抑制cAMP生成和聚积。在多种PKD动物模型研究中,托伐普坦显示出良好疗效。

托伐普坦的利尿效果显著

日本在肝硬化水肿患者的III期临床试验结果显示,托伐普坦在降低体重、减少腹水量、改善下肢水肿方面均优于安慰剂。试验中,对传统利尿剂反应不佳的肝硬化水肿患者被随机分配入两组;一组在传统治疗基础上,加用托伐普坦7.5 mg/d,另一组加用安慰剂,连用7 d。在整个过程中传统利尿剂的应用剂量保持固定。此外,虽然与基线值相比,托伐普坦显著提高血清钠浓度,但是整个试验中并未发生高钠血症

合理应用新一代利尿剂

螺内酯呋塞米分别于1957年和1966年问世,这对于心、肾和肝性水肿等患者的治疗无疑具有里程碑的意义。48年后的今天,一个强效排水的全新药物托伐普坦问世,非常值得庆贺。

托伐普坦临床前安全性试验,包括单次和重复毒性、遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性、抗原性、免疫性和光毒性等实验,动物中枢神经系统、自主神经系统、呼吸和心血管系统以及消化系统的影响均表明安全。实验剂量远高于人类应用,达到1~2 g/kg,仍未探测到半数致死量。单剂量达2 g/kg时,无大鼠和小猎犬死亡,表明安全性良好。

不良反应

2013年,美国食品与药物管理局(FDA)发表声明称,医务人员应警惕托伐普坦(Samsca)与明显的肝损害相关。

在一项为期3年共纳入1400例常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)患者的双盲、安慰剂对照试验及其开放标签延伸试验中,3例应用托伐普坦治疗的患者伴随血清谷丙转氨酶(ALT)水平明显升高,血清总胆红素水平也出现具有临床意义的显著性升高。试验中,患者应用托伐普坦日最大剂量(早90mg,下午30mg)高于获准治疗低钠血症的日最大剂量60 mg。

多数肝酶异常在患者治疗的头18个月被发现,随后中断治疗,3例患者情况有所改善。经外部肝脏专家小组评估,任何原因均可致上述情况但更可能为托伐普坦。这些发现证明托伐普坦有导致不可逆的致命肝损害的潜在风险。

FDA建议,医务人员应进行对那些出现了可能预示着肝损害症状的患者进行肝脏检查,相关症状包括乏力、厌食、右上腹不适、尿液颜色变深或黄疸。如疑为肝损害,则应立刻停止托伐普坦,制定合适的治疗方法,并对可能致病因素进行检查。除非确定了肝损害与托伐普坦治疗无关,否则不应重新启动托伐普坦的治疗。

但也有学者认为,美国FDA发布托伐普坦有潜在肝损伤风险的警告,系因为期3年的托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)的临床试验。该研究纳入患者1445例,托伐普坦组患者3例出现伴黄疸的ALT显著升高。但ADPKD试验组剂量120 mg/d,远高于批准的低钠血症推荐剂量15~60 mg/d。

日本已批准肝硬化腹水领域的适应证,其口号是“规避严重肝损,合理使用托伐普坦”,这无疑对患者和创新药物都是一种负责任的态度。

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参考文献

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