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肾上腺皮质分泌的皮质激素分为三类,即盐皮质激素糖皮质激素性激素。各类皮质激素是由肾上腺皮质不同层上皮细胞所分泌的,球状带细胞分泌盐皮质激素,主要是醛固醇(aldosterone);束状带细胞分泌糖皮质激素,主要是皮质醇(cortisol);网状带细胞主要分泌性激素,如脱氢雄酮(dehydroepiandrosterone)和雌二醇(estradiol)也能分泌少量的糖皮质激素。肾上腺皮质激素属于类固醇(甾体)激素,其基本结构为环戊烷多氢菲。盐皮质激素与糖皮质激素是21个碳原子的类固醇,雄激素含有19个碳原子,雌激素含有18个碳原子(图11-15)。

几种主要的肾上腺皮质激素有化学结构


图11-15 几种主要的肾上腺皮质激素有化学结构

胆固醇是合成肾上腺皮质激素的原料,主要来自血液。在皮质细胞的线粒体内膜或内质网中所含的裂解酶羟化酶等酶系的作用下,使胆固醇先变成孕烯酮,然后再进一步转变为各种皮质激素。由于肾上腺皮制裁各层细胞存在的酶系不同,所以合成皮质激素亦不相同(图11-16)。

肾上腺皮质激素合成的主要步骤


图11-16 肾上腺皮质激素合成的主要步骤

皮质醇进入血液后,75%-80%与血中皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin,CBG)或称为皮质激素运载蛋白结合,15%与血浆白蛋白结合,5%-10%的皮质醇是游离的。结合型与游离型皮质醇可以相互转化,维持动态平衡。游离的皮质醇能进入靶细胞发挥其作用。CBG是肝产生的α2球蛋白,分子量为52000,血浆中CBG浓度为30-50mg/L。CBG与皮质醇有较强有亲和力,每一分子的CBG仅有一个结合位点,只能结合一个分子的皮质醇。每100ml血浆CBG能结合20μg皮质醇。可见,CBG在运载皮质醇方面起着重要作用,。醛固醇与血浆白蛋白及CBG的结合能力很弱,主要以游离状态存在和运输。

皮质醇在血浆中半衰其为70min,醛固醇为20min。它们都在肝中降解,皮质醇首先是在C4GN C5间的双键加氢还原,形成双氢皮质醇,随后,C3上的酮基变成羟基产生四氢皮质醇,与葡萄糖醛酸硫酸结合,随尿排出体外。四氢皮质醇是皮质醇的主要代谢产物,点尿中皮质醇代谢物排出量的45%-50%。四氢皮质醇和皮五醇在C20酮基变为痉基生成皮五醇,占尿中排出量的20%左右。由于四氢皮质醇和皮五醇在C17上均有羟基,故称为17-羟类固醇。另外,C1`7上脱去侧链,生成17-氧类固醇,占尿中排出题的10%左右。醛固醇基本上循类似途径被处理。

肾上腺皮质网状带分泌的性激素以脱氢异雄酮为主,它是一种17-氧类固醇,睾酮的代谢产物也是17-氧类固醇。因此,男子尿中17-氧类固醇的来源有睾丸分泌的睾酮和肾上腺皮质分泌的皮质醇及雄激素。

(二)肾上腺皮质激素的生物学作用

动物摘除双侧肾上腺后,如不适当处理,一二周即死去,如仅切除肾上腺髓质,动物可以存活较长时间,说明肾上腺皮质是维持生命所必需的。分析动物死亡的原因,主要有两个方面:其一是机体水盐损失严重,导致血压降低,终于因循环衰竭而死,这主要是缺乏盐皮质激素所致;其二是糖、蛋白质、脂肪等物质代谢发生严重紊乱,对各种有害刺激的抵抗力降低,导致功能活动失常,这是由于缺乏糖皮质激素的缘故。若及时补充肾上腺皮质激素,动物的生命可以维持。

1.糖皮质激素 人体血浆中糖皮质激素主要为皮质醇,其次为皮质酮,但皮质酮的含量仅为皮质醇的1/20-1/10。

(1)对物质代谢的影响:糖皮质激素对糖、蛋白质和脂肪代谢均有作用。①糖代谢;糖皮质激素是调节机体糖代谢的重要激素之一,它促进糖异生,升高血糖,这是由于它促进蛋白质分解,有较多的氨基酸进入肝,同时增强肝内与糖异生有关酶的活性,致使糖异生过程大大加强。此外,糖皮质激素又有抗胰岛素作用,促进血糖升主。如果糖皮质激素分泌过多(或服用此类激素药物过多)可引起血糖升高,甚至出现糖尿;相反,肾上腺皮质功能低下患者(如阿多数狄森病),则可出现低血糖;②蛋白质代谢:糖皮质激素促进肝外组织,特别是肌肉组织蛋白质分解,加速氨基酸转移至肝生成肝糖原。糖皮质激素分泌过多时,由于蛋白质分解增强,合成减少,将出现肌肉消瘦骨质疏松皮肤变薄、淋巴组织萎缩等;③脂肪代谢:糖皮质激素促进脂肪分解,增强脂肪酸在肝内氧化过程,有利于糖异生作用肾上腺皮质功能亢进时,糖皮质激素对身体不同部位的脂肪作用不同,四肢脂肪组织分解增强,而腹、面、肩及背有脂肪合成有所增加,以致呈现面圆、背厚、躯干部发胖而四肢消瘦的特殊体形。

(2)对水盐代谢的影响:皮质醇有较弱的贮钠排钾作用,即对肾远由小管及集合管重吸收和排出钾有轻微的促进作用。此外,皮质醇还可以降低肾小球入球血管阻力,增加肾小球血浆流量而使肾小球滤过率增加,有利于水的排出。皮质醇对水负荷时水的快速排出有一定的作用,肾上腺皮质功能不足患者,排水能力明显降低,严重时可出现“水中毒”,如补充适量的糖皮质激素即可得到缓解,而补充盐皮质激素则无效。有资料指出,在缺乏皮质醇时,ADH释放增多,集合管对水的重吸收增加。

(3)对血细胞的影响:糖皮质激素可使血中红细胞血小板和中性粒细胞的数量增加,而使淋巴细胞嗜酸性粒细胞减少,其原因各有不同。红细胞和血小板的增加,是由于骨髓造血功能增强;中性粒细胞的增加,可能是由于附着在小血管壁边缘的中性粒细胞进入血液循环增多所致;至于淋巴细胞减少,可能是糖皮质激素使淋巴细胞DNA合成过程减弱,抑制胸腺与淋巴组织的细胞分裂。此外,糖皮质激素还能促进淋巴细胞与渚酸性粒细胞破坏。

(4)对循环系统的影响:糖皮质激素对维持正常血压是必需的,这是由于:①糖皮质激素能增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性(允许作用),这可能由于糖皮质激素能啬血管平滑肌细胞膜上的儿茶酚胺受体数量以及调节受体介导的细胞内的信息传递过程;②糖皮质激素能抑制具有血管舒张作用的前列腺素的合成;③糖皮质激素能降低毛细血管的通透性,有利于维持血容量。肾上腺皮质功能低下时,血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低,毛细血管扩张,通透性增加,血压下降,补充皮质醇后可恢复。

另外,离体实验证明,糖皮质激素可增强心肌的收缩力,但在整体条件下对心脏的作用并不明显。

(5)在应激反应中的作用:当机体受到各种有害刺激,如缺氧创伤、手术、饥饿、疼痛、寒冷以及精神紧张焦虑不安等。血中ACTH浓度立即增加,糖皮质激素也相应增多。能引起ACTH与糖皮质激素分泌增加的各种刺激称为应激刺激,而产生的反应称为应激(stress)。在这一反应中,除垂体-肾上腺皮质系统参加外,交感-肾上腺髓质系统也参加,所以,在应激反应中,血中儿茶酚胺含量也相应增加。切珍重肾上腺髓质的动物,可以抵抗应激而不产生严重后果,而当去掉肾上腺皮质时,则机体应激反应减弱,对有害刺激的抵抗力大大降低,严重时可危及生命。应激反应可能从以下几个方面调节机体的适应能力:

①减少应激刺激引起的一些物质(缓激肽蛋白水解酶及前列腺素等)的产生量及其不良作用;②使能量代放运转以糖代谢为中心,保持葡萄糖对重要器官(如脑和心)的供应;③在维持血压方面起允许作用,增强儿茶酚胺对血管的调节作用。应该指出,在应激反应中,除了ACTH、糖皮质激素与儿茶酚胺的分泌增加外,β-内啡肽生长素催乳素抗利尿激素、胰主血压素及醛固醇等均可增加,说明应激反应是多种激素参与并使机体抵抗力增强的非特异性反应。

糖皮质激素的作用广泛而复杂,以上仅简述了它们的主要作用。此外,还有多方面的作用,如促进胎儿肺表面活性物质的合成,增强骨骼肌的收缩力,提高胃腺细胞对迷走神经胃泌素的反应性,增加胃酸与胃蛋白酶原的分泌,抑制骨的形成而促进其分解等。临床上使用大剂量的糖皮质激素及其类似物,可用于抗炎、抗过敏、抗毒和抗休克。

2.盐皮质激素主要为醛固醇,对水盐代谢的作用最强,其次为脱氧皮质醇(表11-3)。

表11-3 几种肾上腺皮质激素对糖代谢作用的比较

激素 对糖代谢作用 保钠排钾作用
皮质醇 1.0 1.0
可地松 0.8 0.8
皮质酮 0.5 1.5
醛固酮 0.25 500
脱氧皮质酮 0.01 30

表中数字代表皮质激素的相对效力,以皮质醇的效力为1.0,即醛固酮的保钠排钾作用为皮质醇的500倍

醛固酮是调节机体水盐代谢的重要激素,它促进肾远曲小管及集合管重吸收钠、水和排出钾,即保钠、保水和排钾作用。当醛固酮分泌过多时,将使钠和水贮留,引起高血钠、高血压和血钾降低。相反,醛固酮缺乏时则钠与水的排出过多,血钠减少,血压降低,而尿钾排出减少,血钾升高。关于醛固酮对肾的作用及其机制,可参阅第八章,另外,盐皮质激素与糖皮质激素一样,以增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性,且作用比糖皮质激素更强。

(三)肾上原皮质激素分泌的调节

1.糖皮质激素分泌的调节肾上腺皮质分泌皮质激素的束状带及网状带,处于腺垂体保肾上腺皮质激素(adrenocortiotropin,ACTH)的经常性控制之下,无论是糖皮质激素的基础分泌,还是在应激状态下的分泌,都受ACTH的调控,切除动物的垂体后,束状带与网状带萎缩,糖皮质激素有分泌显着减少,如及时补充ACTH,可使已发生萎缩的束状带与网状带基本恢复,糖皮质激素有分泌回升。

(1)ACTH:ACTH是一个含39个氨基酸的多肽,分子量为4500,其化学结构示于图11-17。

人ACTH的化学结构


图11-17 人ACTH的化学结构

ACTH分子上的1-24位氨基酸为生物活性所必需的,25-39位氨基酸可保护激素,减慢降解,延长作用时间。各种动物的ACTH前24位氨基酸均相同,因此,从动物(牛、羊、猪等)腺垂体提到的ACTH对人有效。目前,ACTH已能人工合成。在垂体,ACTH是由阿黑皮素原(POMC)经酶分散而来,同时产生β-MSH。ACTH再经酶分解生成α-MSH,ACTH的第4-10位氨基酸与α-MSH第4-10位氨基酸和β-MSH第11-17位氨基酸相同,这部分氨基酸是产生MSH活性最小单位,因此ACTH也具有促黑素细胞产生黑色素的作用。

ACTH的分泌呈现日节律波动,入睡后ACTH分泌逐渐减少,午夜最低,随后又逐渐增多,至觉醒起床前进入分泌高峰,白天维持在较低水平,入睡时再减少。由于ACTH分泌的日节律波动,促糖皮质激素的分泌也出现相应的波动。ACTH分泌的这种日节律波动,是由下丘脑CRH节律性释放所决定的。

ACTH 不但刺激糖皮质激素的分泌,也刺激束状带与网状带细胞的生长发育,关于ACTH的作用机制已基本清楚。在束状还与网状带细胞膜上存在ACTH特异性受体,在Ca2+存在的条件下,ACTH与膜受体结合,激活腺苷酸环化酶,通过cAMP激活蛋白激酶蛋白激酶起三项重要作用;①使核糖蛋白磷酸化,促进mRNA形成一种特殊蛋白质,使胆固醇得以进入线粒体,并经侧链解形成孕烯醇酮,以进一步合成糖皮质激素;②使磷酸化酶活化,促进糖原分解,产生ATP,提供能量,另外还通过戊糖旁路产生还原型辅酶Ⅱ(NADPH),以利胆固醇的羟化过程;③使胆固醇酯活化,促进其转变为胆固醇,提供激素合成的原料。在ACTH促进肾上腺皮质细胞合成糖皮质激素的同时,束状带细胞膜对葡萄糖与胆固醇的转运机制增强,使较多的葡萄糖与胆固醇进入细胞内(图11-18)。

ACTH作用机制示意图


图11-18 ACTH作用机制示意图

HDL:高密度脂蛋白 AC:腺苷酸环化酶

(2)ACTH分泌的调节:ACTH调节糖皮质激素的分泌,而ACTH的分泌受下丘脑CRH的控制又与糖皮质激素有反馈调节。下丘脑CRH神经元和其他下丘脑调节肽神经元一样,又受脑内神经递质的调控。应激刺激作用于神经系统的不同部位,最后通过神经递质,将信息汇集于CRH神经元,然后借CRH控制腺垂体的促肾上腺皮质激素细胞分泌ACTH。此外,当血中糖皮质激素浓度升高时,可使腺垂体释放ACTH减少,ACTH的合成也受到抑制,腺垂体对CRH的反应也性减弱。糖皮质激素的负反馈调节主要作用于垂体,也可作用于下丘脑,这后一种反馈称为长反馈。ACTH还可反馈抑制CRH神经元,称为短反馈。至于是否存在CRH对CRH神经地的超短反馈,尚不能肯定。

综上所述,下丘脑、垂体和肾上腺皮质组成一个密切联系、协调统一的功能活动轴,从而维持血中糖皮质激素浓度的相对稳定和在不同状态下的适应性变化(图11-19)。

2.盐皮质激素分泌的调节 醛固酮的分泌主要受肾素-血管紧张素系统的调节。另外,血K+,血Na+浓度可以直接作用于球状带,影响醛固酮的分泌(详见第四章与第八章)。

糖皮质激素分泌的调节示意图


图11-19 糖皮质激素分泌的调节示意图

实线表示促进 点线表示抑制

在正常情况下,ACTH对醛固酮的分泌并无调节作用,但切除垂体后,在应激醛固酮的分泌反应减弱,提示在应激情况下,ACTH对醛固酮的分泌可能起到一定的支持作用。

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32 肾上腺 | 肾上腺髓质 32
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