库欣综合征

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库欣综合征

库欣综合征(Cushing's syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912年,由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征,典型表现有:脸如满月,红润多脂;躯干肥胖,四肢瘦小;皮肤菲薄,多有紫纹;高血压低血钾等。常见的病因是垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素(ACTH),其次是肾上腺皮质肿瘤异位ACTH综合征。长期应用较大剂量的糖皮质激素或ACTH可引起类似库兴氏综合征的临床表现,称为医源性库兴氏综合征。饮用大量酒精饮料也可引起类似表现。

男女之比约为1:5。高血压是常见症状,库欣综合征约80%的病人有高血压。收缩压舒张压可达到2级高血压水平,且为持续性升高。  

目录

特点

辨别库欣综合征其实很容易,患者体型改变极有特点:

1、向心性肥胖,呈现出向心性肥胖,即躯干肥而四肢瘦;

2、满月脸,面如满月,且红润多脂;

3、水牛背,背部是“水牛背”模样,腹部悬垂;

4、紫纹,另外还有紫纹,紫纹多见于腹壁、大腿内外侧、臀部的皮肤

5、性方面,性功能减退,男性阳痿睾丸变软,女性月经减少、闭经不育、多毛;

6、骨骼系统,可见骨质疏松,出现腰背痛脊柱压缩性骨折,后期可因椎体塌陷而成驼背。  

病因

库欣综合征按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列三种:  

医源性皮质醇症

长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现

库欣综合征

,这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。  

垂体性双侧肾上腺皮质增生

双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因:①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌胸腺鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。  

肾上腺皮质肿瘤

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜。瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似。腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移。细胞呈恶性细胞特征。 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型。患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。  

临床表现

脂肪代谢障碍:特征性表现为向心性肥胖--满月脸、水牛背、球

库欣综合征

形腹,但四肢瘦小。

蛋白质代谢障碍:大量皮质醇促进蛋白质分解,抑制蛋白质合成,形成负氮平衡状态。病人因蛋白质过度消耗而表现的皮肤菲薄,毛细血管脆性增加,呈现典型的皮肤紫纹。

糖代谢障碍:表现为血糖升高,糖耐量降低。

电解质紊乱:大量皮质醇有潴钠,排钾作用。病人表现为轻度水肿低钾血症

心血管病变:高血压

神经精神障碍:病人易出现不同程度的激动,烦躁,失眠抑郁,妄想等神经精神的改变  

临床诊断

库欣综合征的诊断分三个面:确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。  

确定疾病诊断

确定疾病诊断主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发

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增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高,小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

小剂量氟美松试验:服用小剂量氟美松不影响尿中17羟类固醇的测定,但可反馈抑制垂体分泌ACTH。方法是连续6天测定24小时尿中17羟皮质类固醇的排出量,在第3~4天每天口服氟美松0.75mg每8小时1次。将每天测出的值在座标上标出并连成曲线。正常人用药后2天尿中17羟皮质类固醇的排出量比用药前明显减低,如其下降在一半以上则说明有明显抑制,属正常。反之降低不明显或不超过50%,则为皮质醇症。  

病因诊断

病因诊断即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。

其它影像学诊断方法

肾上腺正常,部分垂体有占痊

患侧肾上腺占位

患侧肾上腺占位

肾上腺正常,可能发现分泌异源ACTH的病灶

1、蝶鞍的X线学诊断 垂体肿瘤可引起视神经受压而出现颞侧偏盲。在蝶鞍X线点片上可见鞍底、鞍背骨质疏松脱钙,前后突吸收,蝶鞍扩大。分层片或cT则可显示更小的垂体肿瘤。这种由垂体肿瘤引起继发性肾上腺皮质增生者约占皮质醇症的10%。

2、ACTH兴奋试验 肾上腺皮质增生者 对ACTH的刺激仍有明显反应。其方法同小剂量氟美松试验,但在第3~4天每天由静脉滴 入ACTH20u(加入5%葡萄糖液500~1000ml 内,8小时滴完)。肾上腺皮质增生时,注射 ACTH后2天的24小时尿17羟皮质类固醇的排 出量比注射前增高50%以上,血中嗜伊红细胞计数常同时下降80~90%。肾上腺皮质增生伴有小腺瘤或结节状皮质增生时,ACTH抑制试验的反应和增生相似,但有时较弱或不明显。肾上腺皮质肿瘤时,因正常肾上腺皮质处于萎缩状态,故不起反应或反应很弱。但病程短,尤其小腺瘤或发展迅速的皮质癌,因肿瘤外的肾上腺皮质尚未萎缩,对此试验仍有较明显的反应。异源性ACTH分泌肿瘤因肿瘤大量分泌ACTH,肾上腺皮质已处于持久的高兴奋状态,故对此试验也不起反应。

3、大剂量氟美松抑制试验 方法与小剂量氟美松试验相同,但第3~4天每6小时服氟美松2mg。服药后尿24小时17羟皮质类固醇排出量比服药前减少50%以上为阳性反应。异源ACTH分泌肿瘤、皮质腺瘤、皮质腺癌的分泌功能均是自主性的,对此试验均不起反应。而皮质增生者则可有明显抑制呈阳性反应。皮质增生伴小腺瘤或结节性增生者尽管ACTH兴奋试验可阳性,但大剂量氟美松却不能抑制其分泌(即兴奋得起,但抑制不下)。此时需作其它试验来区别是皮质肿瘤还是增生。

4、甲吡酮双吡啶丙酮、甲双吡丙酮、Su4885)试验 甲吡酮抑制11β-羟化酶而使11-去氧皮质酮转变为皮质酮及11-去氧皮质醇转变成皮质醇的过程受阻,使血浆皮质醇降低,从而反馈抑制减弱,促使垂体分泌大量ACTH。血浆ACTH增高(正常值上午8~10时<100pg/ml),11-去氧皮质醇的合成增多。11-去氧皮质醇包括在17羟及17酮皮质类固醇的测定范围内,因此尿中17羟及17酮皮质类固醇的排出量也增多。故此试验可测定垂体分泌ACTH的储备能力。皮质增生时,甲吡酮试验呈阳性反应;而皮质肿瘤时,因肿瘤自主地大量分泌皮质醇,抑制了垂体分泌ACTH的能力,甲吡酮的兴奋作用不能显示出来。而垂体腺瘤所致的皮质醇症时,垂体能自主大量分泌ACTH,故也呈阴性反应。

5、加压素试验 加压素有类似CRF的作用,故可用以测定垂体分泌ACTH的储备功能。皮质增生者呈阳性反应(血ACTH及尿17羟皮质类固醇排多量均增加)。皮质肿瘤者呈阴性反应。加压素可引起冠状动脉收缩,故老年、冠心病病人不宜试用。

如ACTH、甲吡酮、加压素三个试验均呈无反应,则可能是肾上腺皮质癌;三试验均为阳性反应时,为皮质增生。  

定位诊断

定位诊断主要是肾上腺皮质肿瘤的定位,以利手术切除。但定位的同时,也常解决了病因诊断。

1、X线胸片 可除外肺癌和肺转移灶。

2、静脉肾盂造影 了解双肾情况。较大的肾上腺肿瘤可将患侧肾脏向下推移。

3、腹膜后充气造影 由于肾上腺皮质腺瘤一般不太大,且肥胖病腹膜后大块状脂肪组织常可导致误诊,现已少用。

4、B超 方便有效。对肾上腺皮质肿瘤的定位诊断的正确率可达90%以上。

5、CT对直径0.5~1cm以上的肾上腺皮质腺瘤大多能正确定位。

6、放射性核素标记碘化胆固醇肾上腺扫描 正常肾上腺显影较淡且对称,部分人不显像。皮质增生时两侧肾上腺显像对称但浓集。皮质腺瘤或腺癌则腺瘤侧肾上腺放射性浓集,对侧不显像。部分腺癌病例肿瘤显像;部分腺癌病例肿瘤不显像,可能是每单位重量的肿瘤组织为低功能性分泌激素,每单位重量的组织摄取胆固醇较少,致使放射性不浓集。本法也适用于手术后残留肾上腺组织、移植的肾上腺组织的测定和寻找迷走的肾上腺组织。

7、肾上腺血管造影 引起皮质醇症的肾上腺皮质肿瘤一般较小,血供也不丰富,故一般不做肾上腺血管造影和经静脉导管采取血样测定皮质醇。但也有用选择性肾上腺动脉或静脉造影显示肾上腺皮质腺瘤的报道。凡其它方法不能定位的腺瘤,尤其是皮质腺癌、可选用肾上腺血管造影的方法明确诊断。  

检查方法

患者血红蛋白红细胞计数略升高,白细胞略增多,中性粒细胞百分数偏高,淋巴细胞偏低,嗜酸细胞直接计数<50/mm3。

部分病例血钠增高,钾降低,氯降低并碱中毒。大部分病例葡萄糖耐量试验糖尿病曲线,部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。 血浆皮质醇的分泌有明显的昼夜变化:于清晨达最高峰(10±2.1μg/dl),以后逐渐下降,下午4时均值约4.7±1.9μg/dl,晚上入睡前至最低水平。若每4小时测定1次血浆皮质醇浓度并标在座标上连成一曲线,应呈V型。而皮质醇症时其血浆浓度可>30μg/dl,并失去V型的变化曲线规律。

尿中17羟皮质醇类固醇均超过正常值(正常值男性5~15mg/24h,女性4~10mg/24h)。 尿中17酮类固醇可正常或略升高。如有显著增高,甚至>50mg/24h,应注意有癌肿可能(正常值男性6~18mg/24h, 女性4~13mg/24h)。  

治疗方法

一、手术疗法

1、垂体肿瘤摘除 适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生,尤

库欣综合征

其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤,并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者,可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小,不影响垂体功能,而且属病因治疗,故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底,则术后病情不缓解;如微腺瘤为下丘脑依赖性的,术后可能会复发。

2、肾上腺皮质肿瘤摘除 适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位,可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位,则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单,但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态,故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH20r/d,共2周,以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上,然后再逐步减量至停服。

3、双侧肾上腺摘除 适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除:优点是控制病情迅速,并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素,术后易发生Nelson症(垂体肿瘤+色素沉着)。②一侧肾上腺全切除,另一侧肾上腺次全切除:由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉,如有残留肾上腺增生复发,再次手术十分困难,故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多,则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤,则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘,故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗,但常无效或有复发。

在作肾上腺手术时,应注意以下几点:①切口的选择:可经第11肋间切口进行,但术中需更换体位,部分肾上腺皮质腺瘤病人误诊为肾上腺皮质增生时,则发生困难。病人肥胖,经腹部探查双侧肾上腺较困难。比较合适的是病人全麻下取俯卧位,经背部八字切口(Nagamatsu切口(图1),或经第11肋切口探查。一般先探查右侧,如发现右侧肾上腺增生(双侧肾上腺增生)或萎缩(左侧肾上腺皮质腺瘤),则需再探查左侧肾上腺。如发现右侧肾上腺皮质腺瘤则可作腺瘤摘除,不需再探查左侧。巨大的肾上腺腺癌可选用胸腹连合切口进行手术(图2)。②皮质激素的补充:皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平,术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促紫绀恶心呕吐腹痛腹泻高热昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生,应快速静脉补充皮质激素,纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生,并有时会混淆诊断(如气胸出血等),应予注意避免发生。

以上补充的皮质激素量虽已超过正常生理分泌量,但由于术前患者皮质醇分泌处于一很高水平,故部分病例仍可发生危象。由于术后危象大多发生于手术后2天之内,故我院于术日及术后2天再静脉补充氢化可的松100~200mg/d, 从而使危象的发生大大减少。如疑有危象或有手术并发症,均应加大皮质激素用量。皮质激素的长期维持量是醋酸可的松25~37.5mg/d(为正常生理需要量)。腺瘤患者一般需维持3~6个月后停药,双侧肾上腺全切除者需终生服药。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手术时,应增大激素用量。如有腹泻及不能进食时,应改成肌注用药。病人应随身携带诊断书,随时供医生参考。肾上腺腺瘤及肾上腺大部切除患者在病情稳定后可逐步停药。停药前如需测定体内皮质醇分泌水平,可停服醋酸可的松,改服氟美松(0.75mg氟美松相当于25mg醋酸可的松)1~2周,再测24小时尿17羟、17酮的排出量。因氟美松不影响尿中17羟、17酮类固醇的测定,故所测得的17羟、17酮类固醇表示体内皮质醇的分泌水平。如已接近正常,则可逐步减量停药。如水平极低,则仍继续改服醋酸可的松维持。有作者报道将切除的肾上腺切成小块,埋植在缝匠肌肠系膜中治疗手术后肾上腺皮质功能低下,获得一定疗效。经放射性核素标记胆固醇扫描证明移植区确有放射性浓集,尿17-羟类固醇排出量也有升高,部分病例可停服或减少皮质激素的维持量。如有皮质功能亢进者,可局部作一较小手术切除之。由于肾上腺动脉细小,带血管的自体肾上腺移植有一定困难。③Nelson症的处理:肾上腺全切除后,垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大,压迫视神经,引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着,甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力,垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。  

二、非手术疗法

1、垂体放射治疗 有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

2、药物治疗 副作用大,疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。①二氯二苯二氯乙烷(O,P´DDD,dichlorodiphenyldichloroethane):可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道神经系统的副作用,并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4~12g/d,从小剂量开始渐增到维持量,并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。②甲吡酮(metyrapone,Su4885):是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮,从而使皮质醇合成减少。副作用小,主要为消化道反应。但作用暂时,只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌,可克服其阻断作用。③氨基导眠能(aminoglutethimide):可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1~1.5g/d,严重者1.5~2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平,必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素,以免发生肾上腺皮质功能不足现象。④赛庚啶(cyproheptadine):是血清素(serotonin)的竞争剂,而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH,故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下,一方面补充皮质激素,一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。  

鉴别

一、单纯性肥胖及2型糖尿病:可有肥胖、高血压、糖代谢异常、月经紊乱、皮肤白纹等,血尿皮质醇及其代谢产物增高,但可被小剂量地塞米松所抑制,皮质醇及ACTH节律正常。

二、假性Cushing综合征:酒精肝脏损害时,不仅各种症状及激素水平类似本病,且对小剂量地塞米松给药无反应或反应减弱,但戒酒即可恢复。

三、抑郁症:虽增高的激素及其代谢物不受地塞米松小剂量给药抑制,但无Chushing综合征的临床表现。  

预防

病情观察

1、肥胖状态,高血压。

2、皮肤干燥皮下出血、痤疮、创伤化脓、四肢末梢紫绀、水肿、多毛、肌力低下、乏力疲劳感、骨质疏松与病理性骨折等。

3、尿量,尿性状血尿、蛋白尿尿糖

4、精神症状失眠、不安、抑郁、兴奋。

5、感染症状发热

6、女性患者月经异常等。

库欣综合征是1921年由库欣发现的,故而得名。英文: Cushing's Syndrome。

为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)所致病症的总称,其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌亢进所引起的临床类型,因此又称为皮质醇增多症。

男女之比约为1:5。

高血压是常见症状,库欣综合征约80%的病人有高血压。收缩压和舒张压可达到2级高血压水平,且为持续性升高。  

特点

辨别库欣综合征其实很容易,患者体型改变极有特点:

1、向心性肥胖,呈现出向心性肥胖,即躯干肥而四肢瘦;

2、满月脸,面如满月,且红润多脂;

3、水牛背,背部是“水牛背”模样,腹部悬垂;

4、紫纹,另外还有紫纹,紫纹多见于腹壁、大腿内外侧、臀部的皮肤;

5、性方面,性功能减退,男性阳痿、睾丸变软,女性月经减少、闭经、不育、多毛;

6、骨骼系统,可见骨质疏松,出现腰背痛、脊柱压缩性骨折,后期可因椎体塌陷而成驼背。  

病因

库欣综合征按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列三种:  

医源性皮质醇症

长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。  

垂体性双侧肾上腺皮质增生

双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因:①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。  

肾上腺皮质肿瘤

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜。瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似。腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移。细胞呈恶性细胞特征。 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型。患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。  

临床表现

脂肪代谢障碍:特征性表现为向心性肥胖--满月脸、水牛背、球形腹,但四肢瘦小。

蛋白质代谢障碍:大量皮质醇促进蛋白质分解,抑制蛋白质合成,形成负氮平衡状态。病人因蛋白质过度消耗而表现的皮肤菲薄,毛细血管脆性增加,呈现典型的皮肤紫纹。

糖代谢障碍:表现为血糖升高,糖耐量降低。

电解质紊乱:大量皮质醇有潴钠,排钾作用。病人表现为轻度水肿或低钾血症

心血管病变:高血压

神经精神障碍:病人易出现不同程度的激动,烦躁,失眠,抑郁,妄想等神经精神的改变  

临床诊断

库欣综合征的诊断分三个面:确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。  

确定疾病诊断

确定疾病诊断主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高,小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。小剂量氟美松试验:服用小剂量氟美松不影响尿中17羟类固醇的测定,但可反馈抑制垂体分泌ACTH。方法是连续6天测定24小时尿中17羟皮质类固醇的排出量,在第3~4天每天口服氟美松0.75mg每8小时1次。将每天测出的值在座标上标出并连成曲线。正常人用药后2天尿中17羟皮质类固醇的排出量比用药前明显减低,如其下降在一半以上则说明有明显抑制,属正常。反之降低不明显或不超过50%,则为皮质醇症。  

病因诊断

病因诊断即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。

其它影像学诊断方法

肾上腺正常,部分垂体有占痊

患侧肾上腺占位

患侧肾上腺占位

肾上腺正常,可能发现分泌异源ACTH的病灶1、蝶鞍的X线学诊断 垂体肿瘤可引起视神经受压而出现颞侧偏盲。在蝶鞍X线点片上可见鞍底、鞍背骨质疏松脱钙,前后突吸收,蝶鞍扩大。分层片或cT则可显示更小的垂体肿瘤。这种由垂体肿瘤引起继发性肾上腺皮质增生者约占皮质醇症的10%。

2、ACTH兴奋试验 肾上腺皮质增生者 对ACTH的刺激仍有明显反应。其方法同小剂量氟美松试验,但在第3~4天每天由静脉滴 入ACTH20u(加入5%葡萄糖液500~1000ml 内,8小时滴完)。肾上腺皮质增生时,注射 ACTH后2天的24小时尿17羟皮质类固醇的排 出量比注射前增高50%以上,血中嗜伊红细胞计数常同时下降80~90%。肾上腺皮质增生伴有小腺瘤或结节状皮质增生时,ACTH抑制试验的反应和增生相似,但有时较弱或不明显。肾上腺皮质肿瘤时,因正常肾上腺皮质处于萎缩状态,故不起反应或反应很弱。但病程短,尤其小腺瘤或发展迅速的皮质癌,因肿瘤外的肾上腺皮质尚未萎缩,对此试验仍有较明显的反应。异源性ACTH分泌肿瘤因肿瘤大量分泌ACTH,肾上腺皮质已处于持久的高兴奋状态,故对此试验也不起反应。

3、大剂量氟美松抑制试验 方法与小剂量氟美松试验相同,但第3~4天每6小时服氟美松2mg。服药后尿24小时17羟皮质类固醇排出量比服药前减少50%以上为阳性反应。异源ACTH分泌肿瘤、皮质腺瘤、皮质腺癌的分泌功能均是自主性的,对此试验均不起反应。而皮质增生者则可有明显抑制呈阳性反应。皮质增生伴小腺瘤或结节性增生者尽管ACTH兴奋试验可阳性,但大剂量氟美松却不能抑制其分泌(即兴奋得起,但抑制不下)。此时需作其它试验来区别是皮质肿瘤还是增生。

4、甲吡酮(双吡啶异丙酮、甲双吡丙酮、Su4885)试验 甲吡酮抑制11β-羟化酶而使11-去氧皮质酮转变为皮质酮及11-去氧皮质醇转变成皮质醇的过程受阻,使血浆皮质醇降低,从而反馈抑制减弱,促使垂体分泌大量ACTH。血浆ACTH增高(正常值上午8~10时<100pg/ml),11-去氧皮质醇的合成增多。11-去氧皮质醇包括在17羟及17酮皮质类固醇的测定范围内,因此尿中17羟及17酮皮质类固醇的排出量也增多。故此试验可测定垂体分泌ACTH的储备能力。皮质增生时,甲吡酮试验呈阳性反应;而皮质肿瘤时,因肿瘤自主地大量分泌皮质醇,抑制了垂体分泌ACTH的能力,甲吡酮的兴奋作用不能显示出来。而垂体腺瘤所致的皮质醇症时,垂体能自主大量分泌ACTH,故也呈阴性反应。

5、加压素试验 加压素有类似CRF的作用,故可用以测定垂体分泌ACTH的储备功能。皮质增生者呈阳性反应(血ACTH及尿17羟皮质类固醇排多量均增加)。皮质肿瘤者呈阴性反应。加压素可引起冠状动脉收缩,故老年、冠心病病人不宜试用。

如ACTH、甲吡酮、加压素三个试验均呈无反应,则可能是肾上腺皮质癌;三试验均为阳性反应时,为皮质增生。  

定位诊断

定位诊断主要是肾上腺皮质肿瘤的定位,以利手术切除。但定位的同时,也常解决了病因诊断。1、X线胸片 可除外肺癌和肺转移灶。

2、静脉肾盂造影 了解双肾情况。较大的肾上腺肿瘤可将患侧肾脏向下推移。

3、腹膜后充气造影 由于肾上腺皮质腺瘤一般不太大,且肥胖病人腹膜后大块状脂肪组织常可导致误诊,现已少用。

4、B超 方便有效。对肾上腺皮质肿瘤的定位诊断的正确率可达90%以上。

5、CT对直径0.5~1cm以上的肾上腺皮质腺瘤大多能正确定位。

6、放射性核素标记碘化胆固醇肾上腺扫描 正常肾上腺显影较淡且对称,部分人不显像。皮质增生时两侧肾上腺显像对称但浓集。皮质腺瘤或腺癌则腺瘤侧肾上腺放射性浓集,对侧不显像。部分腺癌病例肿瘤显像;部分腺癌病例肿瘤不显像,可能是每单位重量的肿瘤组织为低功能性分泌激素,每单位重量的组织摄取胆固醇较少,致使放射性不浓集。本法也适用于手术后残留肾上腺组织、移植的肾上腺组织的测定和寻找迷走的肾上腺组织。

7、肾上腺血管造影 引起皮质醇症的肾上腺皮质肿瘤一般较小,血供也不丰富,故一般不做肾上腺血管造影和经静脉导管采取血样测定皮质醇。但也有用选择性肾上腺动脉或静脉造影显示肾上腺皮质腺瘤的报道。凡其它方法不能定位的腺瘤,尤其是皮质腺癌、可选用肾上腺血管造影的方法明确诊断。  

检查方法

患者血红蛋白、红细胞计数略升高,白细胞略增多,中性粒细胞百分数偏高,淋巴细胞偏低,嗜酸细胞直接计数<50/mm3。 部分病例血钠增高,钾降低,氯降低并碱中毒。大部分病例葡萄糖耐量试验呈糖尿病曲线,部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。 血浆皮质醇的分泌有明显的昼夜变化:于清晨达最高峰(10±2.1μg/dl),以后逐渐下降,下午4时均值约4.7±1.9μg/dl,晚上入睡前至最低水平。若每4小时测定1次血浆皮质醇浓度并标在座标上连成一曲线,应呈V型。而皮质醇症时其血浆浓度可>30μg/dl,并失去V型的变化曲线规律。

尿中17羟皮质醇类固醇均超过正常值(正常值男性5~15mg/24h,女性4~10mg/24h)。 尿中17酮类固醇可正常或略升高。如有显著增高,甚至>50mg/24h,应注意有癌肿可能(正常值男性6~18mg/24h, 女性4~13mg/24h)。  

治疗方法

一、手术疗法

1、垂体肿瘤摘除 适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生,尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤,并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者,可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小,不影响垂体功能,而且属病因治疗,故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底,则术后病情不缓解;如微腺瘤为下丘脑依赖性的,术后可能会复发。

2、肾上腺皮质肿瘤摘除 适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位,可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位,则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单,但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态,故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH20r/d,共2周,以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上,然后再逐步减量至停服。

3、双侧肾上腺摘除 适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除:优点是控制病情迅速,并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素,术后易发生Nelson症(垂体肿瘤+色素沉着)。②一侧肾上腺全切除,另一侧肾上腺次全切除:由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉,如有残留肾上腺增生复发,再次手术十分困难,故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多,则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤,则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘,故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗,但常无效或有复发。

在作肾上腺手术时,应注意以下几点:①切口的选择:可经第11肋间切口进行,但术中需更换体位,部分肾上腺皮质腺瘤病人误诊为肾上腺皮质增生时,则发生困难。病人肥胖,经腹部探查双侧肾上腺较困难。比较合适的是病人全麻下取俯卧位,经背部八字切口(Nagamatsu切口(图1),或经第11肋切口探查。一般先探查右侧,如发现右侧肾上腺增生(双侧肾上腺增生)或萎缩(左侧肾上腺皮质腺瘤),则需再探查左侧肾上腺。如发现右侧肾上腺皮质腺瘤则可作腺瘤摘除,不需再探查左侧。巨大的肾上腺腺癌可选用胸腹连合切口进行手术(图2)。②皮质激素的补充:皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平,术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促、紫绀、恶心呕吐、腹痛、腹泻、高热、昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生,应快速静脉补充皮质激素,纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生,并有时会混淆诊断(如气胸、出血等),应予注意避免发生。

以上补充的皮质激素量虽已超过正常生理分泌量,但由于术前患者皮质醇分泌处于一很高水平,故部分病例仍可发生危象。由于术后危象大多发生于手术后2天之内,故我院于术日及术后2天再静脉补充氢化可的松100~200mg/d, 从而使危象的发生大大减少。如疑有危象或有手术并发症,均应加大皮质激素用量。皮质激素的长期维持量是醋酸可的松25~37.5mg/d(为正常生理需要量)。腺瘤患者一般需维持3~6个月后停药,双侧肾上腺全切除者需终生服药。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手术时,应增大激素用量。如有腹泻及不能进食时,应改成肌注用药。病人应随身携带诊断书,随时供医生参考。肾上腺腺瘤及肾上腺大部切除患者在病情稳定后可逐步停药。停药前如需测定体内皮质醇分泌水平,可停服醋酸可的松,改服氟美松(0.75mg氟美松相当于25mg醋酸可的松)1~2周,再测24小时尿17羟、17酮的排出量。因氟美松不影响尿中17羟、17酮类固醇的测定,故所测得的17羟、17酮类固醇表示体内皮质醇的分泌水平。如已接近正常,则可逐步减量停药。如水平极低,则仍继续改服醋酸可的松维持。有作者报道将切除的肾上腺切成小块,埋植在缝匠肌或肠系膜中治疗手术后肾上腺皮质功能低下,获得一定疗效。经放射性核素标记胆固醇扫描证明移植区确有放射性浓集,尿17-羟类固醇排出量也有升高,部分病例可停服或减少皮质激素的维持量。如有皮质功能亢进者,可局部作一较小手术切除之。由于肾上腺动脉细小,带血管的自体肾上腺移植有一定困难。③Nelson症的处理:肾上腺全切除后,垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大,压迫视神经,引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着,甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力,垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。  

二、非手术疗法

1、垂体放射治疗 有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

2、药物治疗 副作用大,疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。①二氯二苯二氯乙烷(O,P´DDD,dichlorodiphenyldichloroethane):可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用,并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4~12g/d,从小剂量开始渐增到维持量,并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。②甲吡酮(metyrapone,Su4885):是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮,从而使皮质醇合成减少。副作用小,主要为消化道反应。但作用暂时,只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌,可克服其阻断作用。③氨基导眠能(aminoglutethimide):可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1~1.5g/d,严重者1.5~2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平,必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素,以免发生肾上腺皮质功能不足现象。④赛庚啶(cyproheptadine):是血清素(serotonin)的竞争剂,而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH,故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下,一方面补充皮质激素,一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。  

鉴别

一、单纯性肥胖及2型糖尿病:可有肥胖、高血压、糖代谢异常、月经紊乱、皮肤白纹等,血尿皮质醇及其代谢产物增高,但可被小剂量地塞米松所抑制,皮质醇及ACTH节律正常。

二、假性Cushing综合征:酒精性肝脏损害时,不仅各种症状及激素水平类似本病,且对小剂量地塞米松给药无反应或反应减弱,但戒酒即可恢复。

三、抑郁症:虽增高的激素及其代谢物不受地塞米松小剂量给药抑制,但无Chushing综合征的临床表现。  

预防

病情观察

1、肥胖状态,高血压。

2、皮肤干燥、皮下出血、痤疮、创伤化脓、四肢末梢紫绀、水肿、多毛、肌力低下、乏力、疲劳感、骨质疏松与病理性骨折等。

3、尿量,尿性状血尿、蛋白尿、尿糖。

4、精神症状失眠、不安、抑郁、兴奋。

5、感染症状发热。

6、女性患者月经异常等。  

对症护理

1、预防感染,保持皮肤清洁,勤沐浴,换衣裤,保持床单位的平整清洁。做好口腔会阴护理。

2、观察精神症状与防止发生事故。患者烦躁不安,异常兴奋或抑郁状态时,要注意严加看护,防止坠床,用床档或用约束带保护患者,不宜在患者身边放置危险品,避免刺激性言行,耐心仔细,应多关心照顾。

3、肾上腺癌化疗的患者观察有无恶心呕吐嗜睡运动失调记忆减退

4、每周测量身高、体重,预防脊柱突发性压缩性骨折。

5、正确无误做好各项试验,及时送验。  

一般护理

1、卧床休息,轻者可适当活动。

2、饮食宜给予高蛋白、高维生素、低脂、低钠、高钾的食物,每餐不宜过多或过少,要均匀进餐。  

健康指导

1、指导患者在日常生活中,要注意预防感染,皮肤保持清洁,防止外伤,骨折。

2、指导患者正确地摄取营养平衡的饮食,给予低钠、高钾、高蛋白的食物。

3、遵医嘱服用药,不擅自减药或停药。

4、定期门诊随访。

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