肾上腺皮质激素类药物

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肾上腺皮质激素类药(adrenocorticosteroids),结构与胆固醇相似的一类药物。又称类固醇激素。其化学结构系4个环状结构上有三个支链,形状与汉字的“甾”相仿,故又称为甾体激素。这类药物除天然的激素制剂外,还包括许多人工合成的结构、功能与激素类似的制剂以及一些能对抗激素作用的制剂。它们或在靶细胞上干扰激素的作用,或通过影响激素的合成与释放而干扰激素的作用。大量应用这类药物有可能扰乱激素分泌的自然调节而出现一系列内分泌功能紊乱的副作用皮质激素按作用不同可分为三类:一类以醛固酮去氧皮质酮为代表,主要作用于水盐代谢,称为盐皮质激素。另一类以氢化可的松(皮质醇)为代表,对糖、脂肪蛋白质三大物质代谢都具有调节作用,并能提高机体对各种不良刺激的抵抗力。这类激素习惯上称糖皮质激素。第三类为性激素,分泌量小,作用不大,本文不讨论。

目录

糖皮质激素

对糖的代谢作用强,对钠和钾的作用相对地较弱。

体内过程

此类药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程如下:

①吸收。可的松、氢化可的松和泼尼松等口服后吸收快而完全,在1~2小时内血中浓度达高峰,一次给药作用可维持 8~12小时。混悬液(如氢化泼尼松地塞米松去炎松等)肌内注射吸收较慢,一次注射可维持12~24小时。如注射在关节腔内,其作用可维持一周,且全身作用很少。若将氢化可的松、氢化泼尼松或地塞米松等制成磷酸酯琥珀酸酯后,则水溶性增大,吸收加速,而维持时间缩短。

糖皮质激素类药物口服吸收的快慢程度与其脂溶性大小、在肠中的浓度成正比。口服后吸收是一个被动扩散过程(即浓度大、吸收多)。泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松和倍他米松等口服都可以吸收。

糖皮质激素局部(关节囊滑膜腔、眼、皮肤)给药,也可吸收。长期大面积皮肤给药会吸收足够剂量,以致产生全身作用,引起各种不良反应。

②分布。皮质激素吸收入血后,约有10%游离,游离的皮质激素才具有生物活性。其余90%均与血浆蛋白结合而成贮存型,不具生物活性。与皮质激素结合的血浆蛋白又分为两种:一种是特异性皮质激素结合球蛋白,约占90%中的75%,它是一种糖蛋白,又称为皮质激素转运蛋白,简称运皮素,它与氢化可的松具有高度亲和力;另一种是血浆白蛋白,它与氢化可的松的亲和力较差,约占90%中的15%,结合疏松,当游离的皮质激素被代谢后,皮质激素从疏松结合中脱离出来而释放入血中,又迅速地被肝脏破坏。

③代谢。多数皮质激素与葡萄糖醛酸硫酸结合成水溶性酯,水溶性增大而从尿中排泄。结合反应主要在肝脏中进行,只有极少以原形从尿中排出。

④排泄。皮质激素代谢物绝大部分从尿中排泄,另有少量从粪便中排出。氢化可的松的排泄很快,90%以上在48小时内出现在尿中。绝大部分是葡萄糖醛酸结合物,仅极少量为硫酸结合物。

生理效应

小剂量糖皮质激素对物质代谢的影响属于生理效应。对物质代谢的影响如下:

糖代谢。糖皮质激素一方面能抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,另一方面又能增加糖原异生,因而能使血糖升高糖耐量降低

②蛋白质代谢。糖皮质激素可促进多种组织如胸腺淋巴组织肌肉、皮肤和骨组织中的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,使血清氨基酸含量和尿氮排泄量增加,造成负氮平衡。长期大量使用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩伤口愈合延缓等。

脂肪代谢。糖皮质激素能促进脂肪分解,抑制其合成并可抑制外周组织对糖的作用。促进脂肪分解,对糖尿病人可能诱发酮症。大剂量长期应用,尚能增加血中胆固醇和激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少及脂肪重新分布在面部、上胸、颈、背及臀部,患者出现满月脸向心性肥胖

④水和电解质代谢。糖皮质激素也有一定的盐皮质激素样作用,能够保钠排钾,但作用较弱。长期大量使用,作用才较明显。皮质激素过多时,还可引起低血钙,而肾上腺皮质功能不全时,则常伴有高血钙。

药理作用

糖皮质激素受垂体促肾上腺皮质激素的调节。主要作用有:

①抗炎作用。皮质激素对各种原因(物理、化学、生物、免疫等)引起的炎症都有很强的抗炎作用。如可减轻炎症早期的渗出水肿毛细血管扩张白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状;在炎症后期,可抑制毛细血管纤维母细胞增生,延缓肉芽组织生成,防止粘连及瘢痕形成,减轻后遗症。但应指出,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应是组织修复的重要过程。因此,皮质激素在抑制炎症减轻症状的同时,也降低机体防御功能,可致感染扩散,阻碍创口愈合。

免疫抑制作用。糖皮质激素对免疫过程的许多环节都具有明显的抑制作用,主要有以下几个方面:抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用;可引起淋巴细胞数量和分布的明显变化,而使参与免疫过程的淋巴细胞大为减少;能抑制敏感动物的各种抗体反应;可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞表面

③抗毒作用。提高机体对细菌内毒素的耐受力,减轻内毒素对机体的损害。

④抗休克作用。皮质激素的抗休克作用,除与其抗炎、抗毒和免疫抑制作用有密切关系外,尚与下列机制有关:稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子的形成,从而阻断休克形成的恶性循环。皮质激素对已形成的心肌抑制因子无破坏作用,故休克晚期作用不佳;降低血管对某些血管活性物质的敏感性,改善微循环;保持毛细血管壁的完整性;防止血小板聚集微血栓的形成;纠正休克时的代谢紊乱;阻碍内毒素和补体结合

血液造血系统的作用。糖皮质激素能使血液中嗜酸性粒细胞淋巴细胞减少。能刺激骨髓使红细胞嗜中性粒细胞血小板增多

⑥对中枢神经系统的作用。能提高中枢神经系统的兴奋性,偶可诱发精神失常。大剂量对儿童可致惊厥

临床应用

糖皮质激素的临床用途极广,主要应用于以下疾病:

①急、慢性肾上腺皮质功能减退症(包括肾上腺危象)、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法

②严重感染或炎症。严重急性感染,如中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎中毒性肺炎、重症伤寒急性粟粒性肺结核猩红热败血症等,在应用足量而有效的抗菌药物防治感染的同时,可应用皮质激素作辅助治疗。通过其抗炎、抗毒和免疫抑制等作用,可迅速缓解症状,使病人渡过危险期病毒感染一般不用皮质激素,因目前尚缺乏对病毒确实有效的药物,使用皮质激素抑制了机体免疫系统功能,可使病毒感染扩散和加重。对于某些炎症如结核性脑膜炎脑炎心包炎风湿心瓣膜炎、损伤性关节炎睾丸炎烧伤瘢痕挛缩等,早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎角膜炎视网膜炎视神经炎等非特异性眼炎,应用后也可迅速消炎止痛,防止角膜混浊瘢痕粘连的发生。

自身免疫性疾病过敏性疾病。自身免疫性疾病如风湿热风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎系统性红斑狼疮结节性动脉周围炎皮肌炎自身免疫贫血肾病综合征等应用皮质激素治疗可缓解症状。一般采用综合疗法,不宜单用,以免引起不良反应。过敏性疾病如荨麻疹枯草热血清病血管性水肿过敏性皮炎支气管哮喘过敏性休克等,一般发作快,消失也快,治疗主要应用拟肾上腺素类药物和抗组胺类药物。对严重病例或其他药物无效时,也可应用皮质激素作辅助治疗。

④抗休克治疗。感染中毒性休克须与抗菌药物联合应用。皮质激素剂量要大,用药要早,短时间突击使用,产生效果时即可停药。对过敏性休克,本药为次选,也可与首选的肾上腺素合用。对心原性休克,须结合病因治疗。对低血量性休克,在补液和电解质或输血后,效果不佳者,可合用超大剂量皮质激素。

⑤血液病。可用于急性淋巴细胞性白血病再生障碍性贫血粒细胞减少症血小板减少症过敏性紫癜的治疗,停药后易复发。

⑥局部应用。对接触性皮炎湿疹肛门瘙痒银屑病等都有疗效,宜用氢化可的松、泼的松龙(氢化强的松)或肤轻松。对天疱疮剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

不良反应

主要有以下两种:

①长期大量用药后引起的反应。类肾上腺皮质功能亢进综合征是过量皮质激素所引起的物质代谢和水盐代谢紊乱所致。表现为满月脸、水牛腰、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿低血钾高血压糖尿等。停药后症状可自行消失;皮质激素可抑制机体防御功能,故长期应用常可诱发或加重感染,或使体内潜在病灶扩散,特别是一些抵抗力原已减弱的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征和肝病等更易发生。还可使原来已静止的结核病灶扩散恶化。故结核患者,必须并用抗结核药;激素能刺激胃酸、胃液分泌,并抑制胃粘膜保护物质(胃粘液)的分泌,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血穿孔。少数患者可诱发胰腺炎脂肪肝;长期应用,由于钠、水潴留血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化心血管系并发症;骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促蛋白质分解,抑制其合成以及增加钙磷排泄有关。孕妇应用偶可引起胎儿畸形;另外可有精神失常。有癫痫精神病史者禁用或慎用。

停药反应。长期应用尤其是连日给药的病人,减量过快或突然停药时,由于激素反馈性抑制脑垂体前叶对促皮质素的分泌,可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。多数病人可无表现,肾上腺皮质的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异有关。突然停药或减量过快时,原病会复发或恶化,也称反跳现象。

禁忌症

有严重的精神病(过去或现在)和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术骨折创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压、糖尿病,孕妇,抗菌药物不能控制的感染如水痘麻疹真菌感染等不宜使用。当适应症与禁忌症并存时,应全面分析,充分权衡利弊,然后慎重决定。

用法和疗程

根据疾病和病人的具体情况以及此类激素的作用特点和不良反应,选用适当的药剂,以确定适宜的给药方法和疗程:

①大剂量突击疗法。用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松可静脉滴注,疗程不超过3天。对休克有人主张用超大剂量,静注1日4~6次。

②一般剂量长期疗法。用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服(或相应剂量的其他皮质激素制剂),每日3次,产生临床疗效后,逐渐减量至最小维持量,持续数月。

③小剂量代替疗法。用于垂体前叶功能减退艾迪生氏病及肾上腺皮质次全切除术后。

④隔日疗法。皮质激素的分泌具有昼夜节律性,即上午8~10时为分泌高潮,随后逐渐下降,午夜12时为分泌低潮期。这是由于促皮质素昼夜节律所引起。临床用药可配合这种生理的节律性进行。现主张长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法,即将1日或2日的总量隔日早晨一次给予。此时较大量的激素适值正常生理分泌高峰,对肾上腺皮质功能的抑制较小。也有主张对中等半衰期的强的松采用每晨给药法。而半衰期较长的地塞米松则采用隔晨给药法。常用的糖皮质激素类药物分短效、中效、长效和外用等几类,短效中常用的有氢化考的松和可的松。中效的有泼尼松、泼尼松龙甲基泼尼松龙、去炎松等。长效的有地塞米松、倍他米松。外用的有氟氢考的松、肤轻松等。

盐皮质激素

主要有醛固酮和去氧皮质酮两种。它们对维持机体正常的水、电解质代谢起重要作用。具有明显的保钠排钾功能,促进肾脏远曲小管钠离子、氯离子的重吸收和钾离子、氢离子的排出。在增加细胞外液溶积及其钠离子浓度的同时,还降低细胞外液钾离子浓度。它们的糖皮质激素样作用较弱,仅为可的松的三分之一。主要用于慢性肾上腺皮质机能减退症,纠正失水、失钠和钾潴留等紊乱,恢复水和电解质的平衡。

促皮质素(ACTH)是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素(CRH)的作用下,在腺垂体嗜碱细胞内进行的。它的生理意义主要是促使糖皮质激素的分泌。后者又对下丘脑及垂体前叶起负反馈作用,抑制CRH及ACTH的分泌。在生理情况下,下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中,ACTH缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩,分泌功能减退。

ACTH口服无效,在胃内能迅速地被胃酶破坏,故只能供静滴(肌注效果极差)。血浆半衰期为15分钟。其作用主要是促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素,所以ACTH只有在肾上腺皮质功能完好时方能发挥治疗作用。由于其作用是间接的,故显效缓慢,难以用于急救。一般在给药 2小时后才开始显效。临床用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平以及长期使用皮质激素的停药前后,以防止发生肾上腺皮质功能不全。ACTH常可引起过敏反应,现已少用。

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