小儿慢性粒细胞白血病

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慢性粒细胞白血病(chronic myelogenors leukemia,CML)是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病,其临床表现及血液学检查有其特殊性。慢性白血病在小儿时期较少,约占儿童白血病的3%~5%,其中主要为慢性粒细胞白血病。 本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征,急变后呈急性白血病表现。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别,因此可分为成人型和幼年型两种类型。CML发病机制至今不明,一般认为本病为多能造血干细胞疾病,其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。

目录

小儿慢性粒细胞白血病的病因

(一)发病原因

慢粒的病因迄今仍未完全明了,其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系

1 Ph1异常 Ph1是CML的标志性染色体变化,由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因,它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体,是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段,易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因,编码一个特异的210kb蛋白质(P210),它是一种酪氨酸激酶,在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。

(1).Ph1阴性CML 5%~10%有典型CML,临床表现的病例Ph1阴性,可能有以下原因:其他染色体片段结合于22q,使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。9号染色体有断裂或基因重排,但22q11未断裂,分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。

(2).Ph1阳性 Ph1染色体并不只存在于CML中,约3%~10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变,也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难,但细胞遗传学结合分子生物学技术检查,可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9;22)(q34;q11),有bcr基因以外的基因重排,并产生190kb蛋白(P190),在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反,有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11),无论在疾病的哪一个时期,Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。

慢粒患者78%~96%,平均90%有Ph染色体,粒细胞单核细胞红细胞巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察,单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒,另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究,也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时,Ph染色体可不消失,80%患者还可能有其他核型异常。

2.G6PD同工酶 慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上,在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性,体内应存在着二种细胞群体,即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中,其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶,更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

3.细胞动力学 慢粒时全身粒细胞总量有明显增加,而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖,亦不是因成熟障碍所致,是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长,以白血病化的干细胞池扩大,正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚

4.脾脏 脾脏在慢粒发病机理中所起的作用,虽尚未阐明,但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居,增殖和急变。

(二)发病机制

发病机制至今不明,一般认为本病为多能造血干细胞疾病。由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能,CML急变时具不均一性,如急淋变、急粒变、急单变。CML从单个病变细胞增殖,直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞。CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数,这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间;CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5~10倍,这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞,同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2~4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢,因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因,而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多,因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多,可高于正常人10~20倍。

CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排,形成肿瘤前期血细胞克隆,这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化,即形成Ph1染色体使ber/abl融合,融合基因下调酪氨酸激酶活力,使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展,直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化,细胞的增殖与分化失去正常关系,异常克隆抑制正常克隆生长,异常的未成熟克隆呈优势。CML通常分为3期,即慢性期加速期和恶变期,后者是主要死因,至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。

小儿慢性粒细胞白血病的症状

临床表现

1.成人型:发病年龄在5岁以上,以10~14岁较多见,很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。

(1)慢性期:主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化,此期粒细胞数明显增高,主要浸润骨髓、外周血、脾脏肝脏,血黏稠度增高。起病缓慢,早期无症状或是症状较轻,病人有非特异性症状如低热多汗盗汗体重减轻乏力、左上腹饱满或疼痛胸骨中下段压痛阳性。这些临床情况相对容易控制,很少有出血症状。这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数,称为白血病危象,造成血管阻塞并出现相应的临床情况。表现为呼吸窘迫头晕、言语不清、中枢神经系统出血等表现,慢性期一般约1~4年,以后逐渐进入到加速期,以至急性变期。

(2)加速期:出现进展性加重的全身症状,如发热、盗汗、乏力、消瘦出血倾向脾肿大,往往为巨脾,肝脏常有轻度到中度肿大,化疗难于控制。

(3)急变期:可缓、可快,约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似,贫血、出血、发热,肝、脾肿大,并可伴有其他髓外浸润灶。

2.幼年型:发病年龄<4岁,多为1~2岁发病。男性发病多于女性。起病急,病程较短,类似AL。

发症状常为反复感染,其次为出血、腹痛骨痛淋巴结肿大及进行性肝脾淋巴结中度肿大。多见面部斑丘疹湿疹皮疹,甚至为化脓性皮疹,亦可见皮肤咖啡斑

诊断:上述临床特点加实验室检查白细胞增多,白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体,周围血象主要为白细胞增多,80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多,包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显,以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃,以粒系增生为主,原始粒细胞<10%,多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒:红为10~50:1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多,以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高,但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

幼年型染色体检查多为正常,周围血象白细胞增高,血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高,多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中,并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低,偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒:红为3~5:1。粒系和单核系增生旺盛,可见红系增生异常。原始粒细胞在20%以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养单核细胞为主。

小儿慢性粒细胞白血病的诊断

小儿慢性粒细胞白血病的检查化验

1.外周血象

(1)慢性期:轻度贫血粒细胞数明显增高伴左移,计数在(8.0~80)×109/L,平均为25×109/L,大于50×109/L的病例较成人多见,涂片分类各期细胞均可见,但未完全成熟粒细胞小于15%,嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高,并可见嗜酸嗜碱双染细胞。血小板数常增高,接近500×109/L。

(2)加速期:粒细胞数下降,但原始及幼稚细胞比例明显增高。血小板数下降。此期病人50%发展为急性白血病,另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。

(3)急变期:血小板、血色素进一步下降,原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。

(4)幼年型:多有重度贫血网织红细胞增加,白细胞计数(15~100)×109/L,血小板减少白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主,嗜碱性粒细胞不增多。

2.骨髓象(the bone marrow characteristics): 骨髓增生明显至极度活跃,以粒细胞为主,粒:红比例可增至10~50:1,其中,中性中幼,晚幼及杆状核粒细胞明显增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多,晚期减少。

(1)慢性期:骨髓高度增生,以粒系为主,见各阶段细胞,以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主,原始加幼稚细胞比例小于5%。易见嗜碱和嗜酸细胞。骨髓纤维化不明显。偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞。组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶(AKP)活力明显减低。

(2)加速期和急变期:骨髓中原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据,加速期原始加幼稚细胞比例在5%~30%。60%~70%病人向髓系急变,但此时过氧化物酶(POX)通常阴性,用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。30%病人向淋巴系急变,大部分为前B细胞型,极少数为T细胞型。小部分病例有双克隆或多克隆表型,如粒-淋双表型(或双克隆)。

(3)幼年型:骨髓象没有特殊的形态学异常,可见中性成熟粒细胞显著增生,红系、巨核系减少。

3.细胞遗传学

Ph染色体阳性,大部分病人血细胞中出现Ph染色体,t(9;22)(q34;q11),同时可检测到bcr/abl融合基因(P210)。P210具有增强酪氨酸激酶的活性,导致粒细胞转化和增殖,在慢粒白血病发病中起着重要作用。急变期常有新的染色体变化,如Ph1复制,8-三体,19-三体,17q异构等。

Ph染色体阴性,胎儿血红蛋白增高(40%~60%,少数<9%),血红蛋白A2减少。

4.cFu-GM培养

(1)慢性期:集落或集簇较正常明显增加。

(2)加速期:CFU-GM增殖和分化缺陷集簇增多集簇和集落的比值增高。

(3)急变期:cFu-GM培养呈小簇生长或不生长

(4)幼年型体外骨髓细胞培养单核细胞为主。

5.血液生化

血清及尿中尿酸浓度增高,主要是化疗后大量白细胞破坏所致。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加,且与白血病细胞增多程度呈正比,与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白I、Ⅲ有关。

6.常规做胸部X线片检查、B超检查,必要时做CT等检查。

胸部X线平片可发现是否同时伴有纵隔增宽肺门淋巴结增大。

X线平片可有虫蚀样病变或骨骺部白血病线。

腹部B型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏肝脏浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。

小儿慢性粒细胞白血病的鉴别诊断

1.骨髓纤维化 本病外周血出现较多有核红细胞,泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”,骨髓象增生低下,活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

2.类白血病反应 常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高,并可见到5%以上的幼稚细胞,易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加,且无染色体异常

3.石骨症(osteopetrosis) 成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别,后者又称大理石病,以全身性骨质硬化、进行性贫血肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

4.原发性血小板增多症 临床上以出血为主,白细胞<50×109/L,血小板显著增高,可见异型血小板,骨髓巨核系增生为主,ph1染色体阴性。

5.真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著,中性粒细胞碱性磷酸酶增强,ph1染色体一般均阴性,粒系无核浆发育不平衡现象。

6.慢性淋巴细胞白血病 多见于老年人,脾肿大程度不如慢粒,白细胞通常在100×109/L,血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主,偶有原淋、幼淋细胞。

7.传染性单核细胞增多症:其临床特征为发热咽喉炎淋巴结肿大,外周血象白细胞计数增高,血小板减少。淋巴细胞比例增多,异型淋巴细胞超过10%;,嗜异性凝集试验阳性,感染后体内出现抗EBV抗体

小儿慢性粒细胞白血病的并发症

常并发反复感染,其次为出血倾向贫血消瘦。髓外浸润,肝、脾、淋巴结增大,脾脏肿大可呈巨脾,腹痛骨痛。进入加速期常有发热,虚弱,进行性体重下降,逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差,往往在数月内死亡。

可并发黄瘤湿疹样皮炎,还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。

可伴有其他髓外浸润灶,造成血管阻塞并出现相应的临床情况,如中枢神经系统症状呼吸窘迫综合征视力障碍等。可出现白血病危象。

小儿慢性粒细胞白血病的预防和治疗方法

1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,从事放射线工作的人员,以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护,加强预防措施。避免环境污染,尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感,易受伤害,妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线,否则胎儿的白血病发病率较高。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染疾病。做好预防接种。注意合理用药,慎用细胞毒药物等,必须有医生指导,切勿长期使用或滥用。

3.做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。

4.加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力

小儿慢性粒细胞白血病的中医治疗

治法与方药:

(1)气滞血瘀:治法:疏肝理气活血化瘀

方药:膈下逐瘀汤

【来源】《医林改错》卷上。

【组成】灵脂6克(炒) 当归9克 川芎6克 桃仁9克(研泥) 丹皮6克 赤芍6克 乌药6克 玄胡索3克 甘草9克 香附4.5克 红花9克 枳壳4.5克

【用法】水煎服。病轻者少服,病重者多服,病去药止。

(2)正虚瘀结:治法,益气养血活血散瘀。

方药:八珍汤

【来源】《正体类要

【组成】 当归(酒拌)10g、川芎5g、白芍药8g、熟地黄(酒拌)15g、人参3g、白术(炒)10g、茯苓8g、炙甘草5g。

【用法】 清水二盅,加生姜三片,大枣二枚,煎至八分,食前服

(3)热毒炽盛:治法:清热凉血

方药:犀角地黄汤清营汤

【来源】《小品方》录自《外台秘要

【组成】 犀角水牛角代](30克) 生地黄(24克) 芍药(12克) 牡丹皮(9克)

【用法】 作汤剂,水煎服,水牛角镑片先煎,余药后下。以水九升,煮取三升,分服。

中药

(1)当归龙荟丸:6~10g,日2~3次。

(2)六神丸:每次粒,一日3次口服。

(3)梅花点蛇丹:每次粒,一日3次口服。

(4)牛黄解毒片:每次~4片,一日3次。

小儿慢性粒细胞白血病的西医治疗

(一)治疗

目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。选择慢性期患者,经预处理后,再接受HLA相合同胞的骨髓移植,临床部分病例长期无病存活。

慢性期药物治疗的目的是缓解症状体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例,治疗目的是将其逆转至慢性期。

1.非特异性处理 高尿酸血症,水、电解质紊乱,白血病危象,高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病),有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。如有可能发生脾破裂脾功能亢进伴血小板明显减少者可考虑切脾。

2.慢性期治疗

(1)单药化疗标准药物白消安(马利兰)或羟基脲,可有效地控制临床症状、体征和血液学变化,但不会使急变期延迟。

羟基脲,推荐剂量为10~20mg/(kg.d),根据临床情况作调整,它与白消安(马利兰)疗效相仿,它的作用时间较短,需小剂量维持。因此相对安全,全身性的毒副作用也相对较小。

白消安(马利兰)是一种烷化剂,为非细胞周期特异性药物,常用剂量为0.06~0.1mg/(kg.d),用药10~14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化,约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长,因此在白细胞计数跌至(30~40)×109/L时药物剂量应减半,至20×109/L时应停药。停药后2~3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外,白消安(马利兰)尚有肺纤维化色素沉着消瘦低血压不良反应

二溴甘露醇,为马利兰无效时的二线药物,每日~0.5g,分次服用,维持量0.25g/日~0.25g/每周,1,2:5,6-二去水卫矛醇每日mg溶于20ml生理盐水中静推,用7天间歇7天为1疗程,视病情重复疗程,直到白细胞降至10×109/L左右。

嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例,每日~10mg,分次口服,5天一疗程,间歇7天,2~4疗程后改用维持量,每天5mg,每月连服5天。

靛玉红,用药20-40天白细胞下降,副作用:腹泻恶心、骨关节痛、浮肿等 。

干扰素α:其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效,达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。目前临床多采用肌肉注射皮下注射,剂量为IFN-α-2b,2×106U/m2~5×106U/m2,也有用2×107U/m2。

(2)联合化疗:

干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下:先用羟基脲,在白细胞数降至(10~20)×109/L时减停,同时加用干扰素α,干扰素α从小剂量开始,3~7天后增加剂量,在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用,并同时加用退热剂,以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳抑郁失眠等。当白细胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。

马利兰合用6-巯嘌呤(6-MP),马利兰联合6-硫鸟嘌呤(6-TG),羟基脲(Hu)联合6-MP或6-TG等。可以较快地奏效,但生存期无显著延长,

3.急变后治疗 对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法

4.加速期治疗 多选用羟基脲、6-TG及联合化疗,参照慢性期用法。

(二)预后

目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5~5.5年,35%~40%的病人可生存7~8年。急变后生存期很短,以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm,肝右肋下大于6cm,血小板低于150×109/L或大于500×109/L,外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。1年龄小于2岁者生存期长,特别是小于1岁者生存期明显长。 CML急变后预后不良,对治疗常耐药,急变后平均生存期为3个月,急淋变生存期稍长。

1. 完全缓解:白细胞计数<10×109/L;分类正常,无幼稚粒细胞(原始、早、中、晚幼粒细胞)。血小板计数正常不超过450×109/L。

2. 部分缓解:白细胞计数降至治疗前50%以上,至少 < 20*109/L。血白细胞计数正常,但仍存在幼稚细胞及脾大

3. 无效: 临床及实验检查未达到上二项标准或恶化。

小儿慢性粒细胞白血病的护理

养成良好的卫生习惯,不挖耳朵,不抠鼻子,不揉眼睛。保持口腔清洁。

密切观察体温脉搏呼吸血压、面色、皮肤甲床的变化,体温若超过39摄氏度,应给予物理降温,如冰袋冷敷,物理降温后半小时注意测量体温。禁擦浴。

了解贫血有无改善。观察尿色的变化及有无出血情况,做好预防出血的各项护理措施。

保持皮肤清洁,勤更换内衣,勤擦澡。保持床铺清洁、干燥。

鼓励病人克服消极情绪,积极配合医生治疗。

小儿慢性粒细胞白血病吃什么好?

多进食含维生素丰富的食物,摄人大量维生素C,还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能,从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃沙棘柠檬等。 维生素A可刺激机体免疫系统,调动机体抗癌的积极性、抵抗致病物侵人机体。含维生素A丰富的食物有胡萝卜南瓜苜蓿柿子椒以及菠莱等。

多摄入含铁质丰富的食物如动豌豆黑豆、绿色蔬菜大枣红糖、黑木耳、芝麻酱、蛋黄等。

少食多餐,或在三餐之外,增加一些体积小、热量高、营养丰富的食品,如糕点、巧克力、面包、猕猴桃、鲜蔬汁等。消化系统不良反应,病人要多摄入碱性食物,以减轻消化道的不适, 如有食纳不佳、消化不良时,可供给半流质或软饭,如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐脑、小笼包子等,同时可佐以山楂、萝卜消导性食物。

需给以高热量、高蛋白、富含维生素、矿物质而易消化的饮食,以补充体内热量及各种营养物质的消耗。尤其是进行化疗期间患者常有食欲不振腹胀腹泻恶心呕吐等消化道反应,应注意菜肴的色、香、味、型,以引起患者的食欲。

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