骨髓纤维化

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邢志,钦骨髓纤维化(Myelofibrosis,MF)简称髓纤。是一种由于骨髓造血组织中胶

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增生,其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增生疾病原发性髓纤又称“骨髓硬化症”、“原因不明的髓样化生”。本病具有不同程度的骨髓纤维组织增生,以及主要发生在脾、其次在肝和淋巴结内的髓外造血,典型的临床表现为幼粒.幼红细胞贫血,并有较多的泪滴状红细胞,骨髓穿刺常出现干抽,脾常明显肿大,并具有不同程度的骨质硬化。

本病多数起病缓慢,早期可无任何症状,其后逐渐出现疲乏、盗汗、心慌、苍白。气短等虚弱症状及腹痛、腹块、骨痛、黄疽等。本病多数进展缓慢,病程1-30年不等,一般自然病程平均5-7年,部分可转变为急性白血病。少数表现急性骨髓纤维化,其病程短且凶险,多于一年内死亡。

本病属少见疾病,发病率约0.2/10万/10万人。发病年龄多在50-70岁间,也可见于婴幼儿,男性略高于女性。发病与季节无明显关系。

本病分原发性与继发性两大类,原发者病因未明,继发者可见于慢性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症骨髓增生异常综合征多发性骨髓瘤骨结核、构按病、骨髓炎以及苯、氟等化学物质中毒。继发性者均有明确的疾病所致,急性髓纤近年已归人AML一隅的范畴,不属于本节讨论范畴,本书将重点介绍原发性慢性骨髓纤维化

在祖国医学经典中,“骨髓纤维化”按其临床表现基本属于“积聚”、“虚劳”范畴。本病的发生主要与劳倦过度、七情内伤、饮食失节、外感邪毒等因素有关。一般认为其病机为劳倦过度、七情内伤,饮食失节致脏腑功能失调,正气虚衰,邪毒乘机侵袭,扰乱气血,邪蕴血瘀,或气滞血行不畅而致血瘀,脾肾受损则水湿内停,湿聚力痰,痰瘀互结,邪毒痰瘀阻于经络脏腑之间,留而不去,日久发为“积聚”;上述病因更伤脏腑。气血、阴阳,且血瘀于内,新血不生,脾肾益损,遂成“虚劳”、“血虚”。若先天脾肾不足,加之后天复感外邪则更易罹患本病。

骨髓纤维化属于“虚劳血虚”、“瘦瘦积聚”范畴。临床表现主要为面色少华,神疲乏力自汗或盗汗、胸腹胀问,纳食减退,肝脾肿大。我们认为肾虚血瘀为其根本。补肾祛瘀治法应为贯穿整个治疗的根本大法。原发性骨髓纤维化,由于病因未明,目前尚无特异性治疗,故应在对症、支持治疗基础上采用中西医结合方法治疗为宜,充分发挥中医优势。如骨髓纤维化早期,仅表现脾肿大,轻度贫血而无明显临床症状时,可按辨证分型,单纯用中药治疗,临床一般分为气滞血瘀脾肾阳虚,气血两虚挟瘀等型。中药既可改善临床症状,又可通过益气血、补肝肾,改善造血微环境,促进造血功能的恢复。  

目录

临床表现

1.逐渐出现的疲乏无力消瘦衰弱;

2.皮肤粘膜苍白、紫癜

3.部分病人有骨关节疼痛、肾绞痛发热,左上腹不适、沉重压迫感或疼痛;

4.肝脾肿大,以脾肿大显著;

5.晚期病人可有严重贫血和出血。  

诊断依据

1.脾肿大及肝肿大;

2.贫血,外周血中可见幼稚红细胞和幼稚粒细胞

3.骨髓多次“干抽”或呈增生低下;

4.肝、脾、淋巴结病理检查示有造血源;

5.骨髓活检病理切片示胶元纤维或(及)网状纤维明显增生。  

治疗原则

1.贫血可用康力龙口服或丙酸睾丸酮肌注;

2.有溶血者可加用强的松

3.白细胞高伴脾肿大显著者可行小剂量化疗,可选用马利兰羟基脲、瘤可宁、阿糖胞甘等;

4.可试用干扰素及1,25羟基维生素D3

5.巨脾引起严重压迫症状或脾梗塞,脾原性血小板减少症明显,顽固性溶血及门脉高压症者可考虑切脾。  


【病因】

尚未阐明,一些学者认为骨髓纤维化是由于某种异常刺激使造血干细胞发生异常反应,导致纤维组织增生,甚至新骨形成,骨髓造血组织受累最终导致造血功能衰竭

【分型】

MF主要病理改为骨髓纤维化及脾、肝淋巴结的髓外造血。骨髓纤维化的发生是由中心逐向外周发展,先从脊柱肋骨骨盆股骨肱骨的近端骨骺开始,以后逐步蔓延至四肢骨骼远端。

1) 早期全血细胞增生伴轻度骨髓纤维化期骨髓细胞呈程度不一的增生。红、粒、巨核细胞系均增生,以巨核细胞最明显。脂肪空泡消失,网状纤维增多,但尚不影响骨髓的正常结构。造血细胞占70%以上,骨髓基质以可溶性胶原蛋白增加为主。

2) 中期骨髓萎缩与纤维化期纤维组织增生突出,占骨髓的40%~60%,造血细胞占30%,巨核细胞仍增生。骨小梁增多,增粗,与骨髓相邻部位有新骨形成。各个散在造血区域被由网状纤维、胶原纤维浆细胞基质细胞形成的平行束状或螺旋状物质分隔。

3) 晚期骨髓纤维化和骨质硬化期 MF终末期。以骨质的骨小梁增生为主,占骨髓的30%~40%。纤维及骨质硬化组织均显著增生,髓腔狭窄,除巨核细胞仍可见外,其他系造血细胞显著减少。此期骨髓基质成分中聚合蛋白为主,主要表现纤维连接蛋白,外连接蛋白和TENASCIN分布增加。 

【临床表现】

其病大多隐匿,进展缓慢。许多病人常于症状出现数月或数年后才确诊。最多见的为疲乏、体重减轻及巨脾压迫引起的各种症状。起初,全身情况尚好,逐渐出现脾增大、代谢亢进、贫血加重的症状,晚期可有出血症状。其临床表现主要有:

1) 脾、肝肿大脾大是最重要的临床表现,发生率几乎100%。偶尔病人自己发现左上腹有一肿块或体检时被发现。有人认为脾大程度与病程有关,脾肋下每1cm代表一年病程。由于脾大,常感觉腹部饱满或沉重压迫。脾触之坚实,一般无压痛;但如脾增大太快,可因脾局部梗死而发生局部疼痛,甚至可以听到摩擦音

2) 全身性症状 中晚期病人大多有乏力、体重减轻、怕热、多汗等症状。食欲一般或减退。晚期消瘦尤为明显。

3) 贫血早期既有轻度贫血,随血红蛋白下降逐渐加重,晚期面色苍白、疲乏、无力、体力活动后气促、心悸等症状较明显。

4) 出血症状早期血小板计数增高或正常,无出血症状。晚期血小板减少皮肤常出现紫癜或瘀斑,可有鼻衄

5) 其他少数病人可有不明确的骨痛。很少数病人因血尿酸增高而发生继发性痛风性关节炎

【诊断标准】

国内诊断标准:

1、脾明显肿大;

2、外周血可见幼稚细胞和有核红细胞,有数量不一的泪滴样红细胞,病程中可有红细胞,有数量不一的泪滴样红细胞,病程中可有红细胞、白细胞和血小板增多和减少;

3、骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”;

4、脾、肝、淋巴结病理切片显示纤维组织明显增生。

诊断IMF须具备第五项再加其余4项中任何2项并能除外继发性MF。

【常规治疗】

由于骨髓纤维化发病隐袭,病情进展缓慢,在疾病早期如症状不明显,贫血和脾肿大均不严重时,一般无须特殊治疗或对症治疗。骨髓纤维化的治疗要根据病情、病程不同而选择。

1、雄性激素可以加速骨髓中红细胞的成熟及释放,使贫血减轻,一般需3个月以上常用药物:

①康力龙2~4mg/次,每日3次,口服;

达那唑0.2mg/次,每日3次;

③丙酸睾丸酮50~100mg/次,每日或隔日1次,肌肉注射

2、肾上腺皮质激素可抑制抗原抗体反应,使脾内的红细胞破坏减少或抑制免疫复合 物激发的红细胞的免疫性破坏,并可改善毛细血管的通透性。对合并溶血或出血的患者可以应用,一般选用泼尼松40~60mg/日,2~3周后逐渐减量,可使出血症状减轻或输血次数减少。

3、化疗药物对骨髓造血组织有抑制作用,适用于巨脾,白细胞和血小板计数过高的病例。可选用马利兰2~4mg/日或羟基腺0.5~1.0/日。中药可缓解化疗出现的系列副作用

【难点与对策】

难点之一:如何提高骨髓纤维化的诊断水平

典型的骨髓纤维化病例在诊断上并不困难。但针对临床上髓纤早期,起病隐匿,症状不典型,尤其是白细胞不增高,脾脏肿大不明显者,由于此为少见的疾病,一般医院缺乏实验室检查条件,且医师也缺乏较多的经验,此时对本病要作出明确的诊断就成了难题,如何尽快给予明确诊断,我们认为为应强调对该病的认识,熟悉该病的诊断要点,只要临床提示多次骨穿干抽或稀释,且骨质坚硬者,应注意该病的可能性,要及时常规行骨髓活检,以免延误诊断、耽误治疗,造成直接不良后果。

难点之二:如何有的放矢

对于治疗效果髓纤的治疗过程长,疗效显示慢,并会出现一些副作用。诊断成立后,在众多的治疗方案中选择出理想的方案是很重要的,难点在治疗方案开始实行后, 短期内不显效 ,与根本无效或有较大副作用都在较长一段时间后才能发现。如何少走弯路,是病人能长期生存,并提高生存质量是骨髓纤维化得到医疗的主要目的。中医辨证论治,中成药扶正固体,化瘀软坚以缓图,饮食调理,精神调理,心理诱导治疗,从而改进造血功能,纠正贫血和出血,减轻脾肿大引起的压迫症状,从长远角度维持病情的稳定,以防其他变化,除急性骨髓纤维化外,不宜先使用虽有一定疗效但副作用大的化疗药物,以免造成严重不良反应,影响长期生存的远期效果。

难点之三:如何缓解巨脾引发的症状

大多数髓纤患者病情进一步发展,可因巨脾而诱发脾周围炎机械性肠梗阻,脾梗塞等而诱发脾区剧烈疼痛及发热等症状,易并发食管胃底静脉曲张破裂出血,可危及生命。上述并发症的处理是临床治疗的难点之一。此时采取中西医结合救治,中医内外兼治有一定效果,从瘀、毒、气滞等论治,可应用活血破瘀、解毒软坚、理血顺气中药内服,及脾区外敷治疗,有良好疗效,在上述药物基础上可重用虫类药物等。

【研究进展】

中华血液病研究学会报道活血化瘀中药扫帚七、丹参对体外培养成纤维细胞的影响,观察了细胞形态学变化,细胞存活率及分裂系数。

结果表明:扫帚七、丹参可使体外培养的成纤维细胞发生显著的形态学改变,并能抑制细胞核分裂增殖。另研究发现生长于太白山上的药用植物“七仙草”系列,富含氨基酸和活性酶对于体外培养的成纤维细胞的形态学改变有直接的促进作用,并直接间接地参与了对纤维细胞的抑制和增殖。

【名医论坛】

1) 原发性骨髓纤维化的发病机理精髓化生血液的造血作用,主要取决于肾的功能状态,肾气充足,骨充髓满,精血旺盛,生化不息;肾气不足,骨枯髓塞;肾阳虚,则功能衰微;肾阴虚,则精血旺盛,生化无源;肾气不足,精亏血少。

2) 立方依据“肾藏精”、“肾主骨生髓”,肾精亏损则骨髓不充,髓虚则精血不能复生。

3) 活血化瘀药的运用原发性骨髓纤维化的早期患者无出血倾向时,在补肾的基础上视瘀血轻重不同程度酌情选用川芎、红花、丹参、三棱莪术龟甲鳖甲水蛭等,待腹中积块逐渐缩小,则逐渐减轻活血化瘀药物药量,勿再用峻烈活血之品。

【成功案例】

患者,男,46岁,干部。

国医病案号8901402

患者1989年5月体检发现肝、脾肿大,血红蛋白102g/L,白细胞4.2×109/L,中性0.62,淋巴0.35,单核0.02,幼稚细胞0.01,血小板132×109/L。于5月24日入我医院进一步诊治。经骨髓穿刺证实为原发性骨髓纤维化症(慢性型)。经用马利兰等治疗,脾脏有所缩小,1个月后出院,停服马利兰,转来本院门诊部中医治疗。初诊时见,面色暗黑,形体消瘦,精神倦怠,汗出较多, 时有胁腹胀痛,纳谷不香,皮肤偶有出血点,舌质淡胖,苔薄,脉沉细弦。肝肋下3CM,脾肋下6CM,质中。

周围血象示:血红蛋白86g/L,白细胞4.8×109/L,中性0.64,淋巴0.36,血小板84×109/L,网织细胞0.03。

[辨证]气虚血亏,脉络瘀滞

[治法]益气键脾,养血通络。

[诊断]原发性骨髓纤维化

[方药]康血宁VI+康血宁辅药VIII(加减红石耳、扫帚七等)本方加减服用3年左右,自觉精神明显好转,纳谷增加,汗出减少,肝脾肿大改善不明显,面色略有光泽,以后间歇服药,至今仍坚持工作,周围血象基本在正常范围。

【经验与体会】

1) 骨髓纤维化属于“虚劳血虚”、“症瘕积聚”范畴。

补肾祛瘀治法应为贯穿整个治疗的根本大法。如骨髓纤维化早期,仅仅表现脾肿大,轻度贫血而无明显临床症状时,中药即可改善临床症状,又可通过益气血、补肝肾,改善造血微环境,促进造血功能的恢复。髓纤中期,由于病情进展,贫血进一步加重,或出现发热等感染症状,或有出血倾向,此时应加强相应措施,此期中医认为多属虚实夹杂,除按中医辨证分型服用中药,髓纤晚期,出现腹水或巨脾,下肢浮肿者,中医认为属本虚标实之证,宜标本兼治,益气养血滋补肝肾以治本,行气利水以治标。

2) 针对慢性髓纤虚劳的治疗,在临床上从气从肾论治,辨证分型为气阴虚型,气阳虚型,气阴阳俱虚型予以施治,以益气生血,补肾生髓,化生精血,从而较好的纠正贫血。

3) 活血化瘀、破血软坚法在髓纤治疗中的应用,依据“祛瘀生新”,在上述中医辨治的基础上,加用活血化瘀药味,常用太白米桃儿七、丹参、三七等,以化瘀生新,滋生阴血;慢性髓纤患者常常伴有积聚痞块,乃毒蕴血瘀,搏结胁下而致,施以破血解毒,软坚散结治疗, ,软坚散结治疗,效果颇佳。  

参考

血液
白血病白血球
淋巴系统: 淋巴性白血病 (急性慢性) | 淋巴瘤 (霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤) | 淋巴增生 | 骨髓癌 (多发性骨髓癌质浆细胞瘤)
骨髓: 骨髓性白血病 (急性慢性) | 骨髓增殖性疾病 (原发性血小板增多症红血球增多症) | 骨髓成形不良症候群 | 骨髓纤维化 | 嗜中性白血球过低症
红血球
贫血 | 血色病 | 镰状细胞贫血 | 地中海贫血 | 溶血性贫血 | 再生不良性贫血 | 蚕豆症 | 遗传性球形红细胞增多症 | 遗传性椭圆形红血球增多症 | 其他血红蛋白病
凝血因子血小板
血栓形成 | 深静脉血栓形成 | 肺栓塞 | 血友病 | 自发性血小板缺乏紫斑症 | 血栓性血小板缺乏紫斑症 | 弥散性血管内凝血
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