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肾脏是机体的重要器官之一,其功能的变动将直接影响内环境的稳定。肾脏是排泄药物的主要器官,肾功能的好坏直接影响药物的疗效和毒性,药物也能直接作用于肾脏产生治疗或毒性作用。

一、肾脏易受药物损害的生理和解剖基础

(一)肾脏血液供应量大 两侧肾的重量仅占体重的0.4%,但却接受心输出量的25%,若按每100g组织的每分钟血流量计算,肾脏为300~400ml,而脑、肝、甲状腺则分别为70、100、150ml。由于肾脏血流量大,因而大量药物(和蛋白结合的、或未结合的)以及其衍生物,都随血流进入肾脏,因而易产生对肾脏的毒性作用。

(二)肾脏毛细血管内皮细胞的表面积大 两侧肾小球毛细血管的总面积约1.5m2,能直接接触血流中药物成分,易产生肾毒性。如药物成分与蛋白结合,形成抗原半抗原,发生抗原抗体复合物反应,产生基底膜免疫损害。

(三)肾小管有较高的代谢率 药物通过肾小管分泌或重吸收等过程,有可能集中在肾小管上皮细胞表面或细胞内发生毒性作用。

(四)肾脏逆流倍增系统 使肾脏髓质肾乳头部位的药物浓度升高,直接产生肾毒性。

二、药物肾损害的主要机制

(一)直接肾毒害作用 药物进入血循环后,高度脂溶性药物易穿过细胞,易被肾小球滤过,具有大的分布容积;与蛋白结合率较高的药物,常不易进入细胞,也不能被肾小球滤过,分布容积低。当肾功能发生障碍时,自由的、未结合的药物成分增加,在肾内易于积集,障作用增加。这种毒性作用,包括细胞系统受损,DNA生物合成受抑制,细胞膜电位破坏,屏肾毒性丧失,这种损害通常与药物剂量有关。

(二)免疫损害 药物成分以半抗原形式与肾组织蛋白成分结合,引起抗体反应,产生肾损害。如甲氧苯青霉素钠(Methicillin sod.)可使抗体产生抗肾小管基底膜(TBM)抗体,产生小管间质性炎症;碳氢化合物可引起抗基底膜抗体,产生典型的Good-Pasture综合征。这种损害一般与剂量无关。

(三)降低肾血流量 如非类固醇抗炎药物(NSAID),能抑制肾脏前列腺素合成,从而降低肾血流量,影响肾功能。

(四)机械性损害 难溶解的药物结晶,沉着在肾小管,引起肾损害。

三、药物的肾脏排泄

进入机体的药物,通过生物转化和排泄方式,而被机体清除,排泄药物的主要器官是肾脏,有些药物不经任何代谢变化以原形从肾脏排泄,如地高辛巴比妥苯丙胺美加明氯噻嗪多粘菌素B及E、氨基糖甙类、青霉素氨苄青霉素、羟苄青霉素头孢菌素Ⅱ及Ⅳ、林可霉素四环素、磺胺类等。药物的肾脏排泄过程包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收等环节。

(一)肾小球滤过 大多数药物都属于小分子物质,它们经血流到达肾脏后,可以自由通过肾小球滤过;有的药物与蛋白结合,则不能经肾小球滤过。因此,药物的血浆蛋白结合率,与肾小球滤过率有密切关系。肾脏病患者,药物清除率的变化大致与内生肌酐清除率的变化相一致。用肌酐清除率作为肾功能指标,从而判断药物从肾脏清除的状况。但若兼有肾小管排泄和重吸收的药物,以肌酐清除率来调整药量则有一定的缺陷,如氨基糖甙类药物。有的药物能扩张肾血管,增加肾血流量,提高肾小球滤过率(GFR)促进药物的排泄,如多巴胺

(二)肾小管排泌 肾小管排泌功能指的是肾小管能将化学物质(包括某些药类),由血流转运入肾小管腔,是一种主动转运过程。在近端小管,存在着两种转运机制:①转运有机阴离子(某些弱有机酸);②转运阳离子(某些弱有机碱)。能经肾小管主动排泌的药物如下:①酸性药物:对氨基马尿酸水杨酸丙磺舒、保太松、消炎痛、青霉素、磺胺类、氯噻嗪、氨苯砜氯磺丙脲等;②碱性药物:胆碱组胺、美加明、普鲁卡因普鲁卡因酰胺、阿的平等。

如两种药物合用,通过同一转运机制从肾小管排泄,则它们在转运系统上发生竞争,从而干扰药物的排泄。如青霉素,主要以原形从肾脏排泄,其中90%通过肾小管排泌,仅10%由肾小球滤过,丙磺舒参与此种主动排泌机制,与载体形成较稳定的复合物,阻碍了青霉素的排泌,使青霉素血药浓度提高,有效浓度维持时间延长,治疗效果提高。双氢克尿塞速尿利尿酸等都能阻碍尿酸的排泄,引起高尿酸血症。速尿与大剂量水杨酸盐合用,由于后者的排泌被抑制,可产生蓄积中毒

(三)肾小管重吸收 正常情况下,原尿中的盐和水约有60%~80%在近端曲管被重吸收,使该处原尿中的药物浓度比血浆中高出2.5~5倍,因而形成一种由肾小管向血浆被动扩散重吸收的驱动力量。脂溶性高者,易透过生物膜,易通过简单的扩散方式由肾小管重吸收,而血浆中血药浓度维持时间延长。脂溶性低者,则难于被肾小管重吸收,因此排泄增加,血浆中药浓度维持时间缩短。

在肾小管中,药物以两种形式存在,解离型——脂溶性低,非解离型——脂溶性高。药物的解离度取决于所处环境的pH值,酸性药物在酸性环境中的解离度小,脂溶性较高,易于被动扩散重吸收,排泄慢,维持作用时间长。

药物从肾脏排泄的过程相当复杂,许多因素影响药物的肾脏排泄率。药物分子量大小,决定它通过细胞膜孔的能力;药物极性高低和解离常数大小以及内环境pH值等因素,决定药物扩散,通过膜的能力和数量;肾血流量及药物的血浆蛋白结合率大小,影响它的肾小球滤过数量和清除速度。尿流速度的快慢,将对药物在肾小管的被动扩散过程产生影响。

四、药物的肾脏损害

(一)尿路梗阻 某些药物可在尿中形成结晶,从肾小管至膀胱尿道形成结晶沉淀,产生刺激和阻塞现象,出现血尿尿痛尿闭症状,常见者为磺胺类药物X线造影剂可使Tamm-Horsfall粘蛋白沉淀,形成管型,造成肾小管阻塞,过量的巴比妥类、乙醇等均可产生肌红蛋白尿,形成管型,阻塞肾小管,导致急性肾功能衰竭

(二)肾间质和肾小管损害 ①青霉素类、速尿和噻嗪类利尿药安替比林、苯印二酮等,可损害肾间质,引起急性间质性肾炎;②重金属(汞剂、硫酸铜硼酸)、二性霉素B、氨基糖甙类抗生素,可引起急性肾小管坏死,导致急性肾功能衰竭;③大量高渗葡萄糖甘露醇低分子右旋糖酐,从肾小球滤过后,使近曲小管细胞产生肿胀,形成空泡,导致急性肾功能衰竭。

(三)血管损害 ①肾血流量减少:如二性霉素,可直接收缩肾血管,减少肾血流量,使肾功能下降;②肾小球炎:某些药物过敏,引起血清病,使抗原抗体复合物沉着于毛细血管内皮细胞表面,不能被肾小球滤过,固定于肾小球基底膜上,在补体参与下,引起免疫性炎症反应,如青霉素、双氢克尿塞引起皮肤过敏性脉管炎的同时,常伴有肾损害,临床上出现持续性血尿

(四)血管闭塞与血栓 如麦角新碱,可引起小动脉和肾小球毛细血管闭塞,造成肾功能衰竭

(五)狼疮综合征 肼苯哒嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙基硫脲嘧啶等可引起狼疮综合征,除皮疹、关节痛发烧血沉快、贫血血细胞减少外,有时可发生急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭。停药后可以恢复肾功能。

五、肾功能不全时药物的应用

肾功能不全时药物的应用遵循以下原则。①使用的药物应避免对肾脏发生毒性,进一步损害肾功能。②一些主要由肾脏排泄的药物,因肾功能不全,排泄减慢,容易产生蓄积中毒,故需调整剂量。

一般根据药物血浆半减期(t1/2)和病人肌酐清除率,决定用药剂量和方法。

1.药物血浆半减期(t1/2)药物血浆半减期是指药物进入体内(一次投药后)血浆中药物浓度下降一半所需时间。一次给药后,一般经7个半减期,血浆中存在的药物不到1%,即可认为基本清除。持续恒定给药,或以一个半减期间隔重复给药,一般经4~5个半减期,血药浓度可达最高峰,而且稳定在一定水平,起到治疗作用。

2.内生肌酐清除率(Ccr)血中肌酐主要由肾小球滤过清除(肾小管基本不重吸收也不分泌肌酐)。肾功能不全时,肾脏清除肌酐能力下降,肌酐在体内蓄积,血肌酐水平升高。血肌酐含量与肾小球滤过功能呈反比关系,肌酐清除率与肾小球滤过率呈正比关系。一般按血肌酐为1mg%,肌酐清除率则为100ml/min,当血清肌酐上升2mg%时,肌酐清除率则为50ml/min。肾功能不全时,一般根据药物血浆中半减期和病人肌酐清除率的改变,决定用药剂量和用药方法。

3.肾脏病患者 常伴有低蛋白血症,药物与蛋白质结合率(分量)相应减少,药物游离部分增多,使药物从肾脏排泄的浓度增高,毒性加大。同时药物与蛋白结合率也影响透析清除效果(如急性药物中毒);与血清蛋白结合高的药物,一般透析效果差,透析时间相应延长。

4.老年人的肾功能 随着年龄的增长,肾脏重量减轻,肾实质减少,肾单位数量和体积亦减少,70岁老人比年轻成人减少2/3~1/2。肾小球和肾小管基膜增厚,纤维组织增多,内膜增厚和玻璃样变,这些变化可发生40岁以后或更早些。平均肾小球滤过率,20岁时约为122ml/min,80岁以后仅为65ml/min左右。有作者测定21例无肾脏疾病、无高血压的老年人肾脏肌酐清除率,平均为53ml/min,但他们的血肌酐均低于1.5mg%。因此老年人血肌酐不能做为衡量肾功能和用药的指标。血清肌酐与体重之间的关系,也不适于老年人。老年人全身状况与肾功能密切相关,有心血管病糖尿病老人,常因某种附加因素如感染、情绪波动、过度劳累、不适当的应用抗生素,均可加重肾功能损害,导致肾功能衰竭。

5.肝功能不全 由于多数药物在肝脏灭活,在肾脏清除,肾衰时若伴有肝功能不全者,则更应减量。如肾功能衰竭时,青霉素在血浆中浓度升高,7%~10%在肝脏灭活后随胆汁排泄,而不发生积蓄中毒。青霉素血清半减期在无尿伴肝功能不全时比无尿而肝功能正常者延长2~4倍。

六、常用药物的肾毒性

(一)抗生素类 在治疗剂量具有肾毒性的抗生素以二性霉素B及头孢噻吩为最常见。其次为氨基甙类,多粘菌素万古霉素。较少产生肾毒性的抗生素为青霉素G、氨苄青霉素、头孢噻啶、新青霉素Ⅰ、四环素、氯霉素红霉素、林可霉素、利福平、羧苄青霉素。大多数抗生素的肾毒性在停药后可以消失。少数病人由于抗生素用量过大或未及时发现,可产生持久性肾损害(表49-1)。

表49-1 抗菌药物药物代谢动力学数据

药物 血药达峰
时间
(h)
分布容积Vd t1/2
半减期
(h)
原药
排 泄
(%)
肾清除率
(ml/min)
血浆蛋白
结合率
(%)
氨基
糖甙
和多
粘菌
素类
庆大霉素 0.5~1(肌注) 0.28L/kg 2 80~90 100* 25~30
卡那霉素 1~2(肌注) 0.19L/kg 2.4 81 77 0~3
新霉素 1(口服) 3 30~50
多粘菌素B 4.4 60
链霉素 ~2(肌注) 0.26L/kg 2.4 41~87 30~70 34
头孢
菌素
头孢菌素 (口服) 0.23L/kg 0.9 96 252 15
头孢菌素Ⅱ 0.23L/kg 1.12 85 125 20
头孢菌素Ⅰ 0.26L/kg 0.47 52 270 65



羟氨苄青霉素 1.5~2(口服) 14L 1 80 130 17
氨苄青霉素 2(肌注:三水合物) 27L 1 89 283 20
1(肌注:氨苄青霉素钠)
羧苄青霉素 0.5(肌注) 9L 1 84 86 50
1(口服)
青霉素G 0.5~1(口服) 33L 0.70 79 433 65


磺胺嘧啶 0.8L/kg 16.7 32
长效磺胺(SMP) 0.208L/kg 34.6 40~50 83
磺胺异噁唑 2.5 0.164L/kg 5.9 50



金霉素 0.92L/kg 56 18 32
强力霉素 2~4 1.79L/kg 13.6 42 35 75
土霉素 0.9L/kg 9.2 70 98.6 35
四环素 2~4 1.33L/kg 10.8 48 50 35.6



乙胺丁醇 2~4 3.5 75~90 39
异烟肼 1~2 0.6L/kg 1~3.5 15
利福平 2 65L 2 15 39 87

氯霉素 0.5~2(口服) 40L 2.7 5~15 13~36 60~80
氯林可霉素 0.8(口服) 83L 2.38 10 94
红霉素 不定 40L 1.2 15 10~34 73
林可霉素 1(肌注) 22.9L 4.6 6~15 72
万古霉素 ■[此处缺少一些内容]■

大多数抗生素或抗菌药物都是以原形经肾脏排除,因而在慢性肾功能不全时,需谨慎选药和调整剂量。

1.选用无肾毒药物 尽量选用无肾毒性或肾毒性最小的抗菌药物。

2.尽量避免应用下列药物 ①各种长效制剂;②磺胺类,因该类药物能形成结晶阻塞尿路;③抗结核药中的吡嗪酰胺、乙硫异烟肼、环丝氨酸紫霉素、乙胺丁醇等,均具有肾毒性或具有严重的肾外毒性,均不宜应用;④四环素类对蛋白质的合成代谢有抑制作用,导致血尿素氮升高,肾脏负担加重;⑤肾功能衰竭时,由于药物排泄时间延长,致使一些毒性小的抗生素显示出肾外毒性,如红霉素、氯霉素、四环素、新生霉素对肝脏的毒性作用,链霉素的耳毒性,呋喃类的周围神经毒性,多粘菌素、粘菌素呼吸抑制作用,大剂量青霉素可引起惊厥

(二)麻醉药

1.全身麻醉药 可产生一定的肾毒性,这种肾毒性作用主要是通过药物的中枢作用而间接造成的。如乙醚麻醉时,可引起肾血管收缩,抗利尿激素增加,导致肾小球滤过率及肾血流量减少,肾小管对水的重吸收增加,引起少尿,部分病人出现蛋白尿。在给予高浓度乙醚时,少数患者发生肾功能衰竭。甲氧氟烷(Methoxyflurane,Penthrane),对肾小管有损害作用,可引起多尿,每日尿量可达2500~4000ml,尿比重低,体重减轻。此药除通过中枢影响肾功能外,并对肾脏有直接毒性作用。接受甲氧氟烷麻醉的病人,术前、术后立即用四环素者,可出现血尿素氮和血肌酐升高,导致死亡。故用甲氧氟烷时,禁用四环素。慢性肾功能衰竭患者,用硫贲妥钠做麻醉时,只需常用剂量的一半即可产生麻醉。此可能与患者脂肪组织减少,以及患者的中枢神经系统对药物敏感性提高有关。琥珀酰胆碱对这类病人可产生一些不良反应,如手术期间呼吸暂停及全身无力,可能是病人的血清胆碱脂酶活性降低,琥珀酰胆碱在体内的降解减少而出现较大毒性。

2.安眠镇静药吩噻嗪安定药,在肾功能不全时,毒性加重(黄疸、椎体外系症状、体位性低血压),原因不明。利眠宁类药,由于肾脏排泄慢,长期使用,产生蓄积中毒。一些主要由肾脏排泄的催眠药,在尿毒症时,药物的中枢作用加重,故应避免使用。

(三)抗癫痫药 三甲双酮具有一定的肾毒性。可引起典型的肾病综合征,使用该药的儿童半数以上出现血尿、管型尿、蛋白尿等肾脏损害表现,组织学检查可见肾小球基底膜增厚。

(四)心血管系统 地高辛正常血浆半减期为33h,严重肾衰时,半减期可延长至83h。研究表明,肾功能正常者,第24h由尿排出的地高辛占体存量的21%,由肾外排出14%,两者相加,24h排出的地高辛为体存量的35%。因此肾功能正常时,可用地高辛约35%的负荷量作为每日维持量。当肾衰时(如无尿),则用负荷量的14%作为维持量。肾功能损害程度不等的患者,可根据其肌酐清除率计算,具体方法如下:按4~5h的间隔,将分次量的地高辛给予患者,直至产生治疗效应或初步中毒症状,此总剂量即患者洋地黄化所需的体存量,即负何量(通常为0.75~1.5mg),然后按比例计算洋地黄的每日维持量。

晚期肾病病人的高血压,主要靠调节钠的投入量来控制,对少数顽固性高血压的肾脏病人,使用抗高血压药物相当困难,小剂量无效,大剂量易产生副作用。而这种病人对体液容量丢失特别敏感,在这种情况下,用降压药有可能引起严重的低血压反应。严重肾动脉硬化病人,使用强效降压药(神经节阻断剂胍乙啶等),可致急性肾供血不足,引起肾功能衰竭,故应避免使用。

(五)环孢素(Cyclosporine,CS-A) 是从真菌属中分离合成的,是一种强力免疫抑制剂,它对T细胞的抑制作用较硫唑嘌呤强3倍,是器官移植术后高效免疫抑制剂,被多数医生应用,取得较满意效果。少量试用于类风湿性关节炎系统性红斑狼疮。但该药具有严重的肾毒性,这种肾中毒是标准的剂量依赖性中毒。CS-A急性中毒的特征有三:①血肌酐升高,有的患者呈特发性快速升高,个别病人升高较慢;②CS-A血浓度上升,急性中毒时,血肌酐同时升高,血CS-A浓度随之上升;③CS-A减量使用时,肾功能即可改善,血肌酐下降。血中CS-A谷浓度(HPLC法)100~300μg/L时,为急性CS-A中毒的标志。其他原因引起的肾中毒,如缺血,或应用了其他肾毒性药物,引起血肌酐(Scr)上升时,CS-A血浓度不会随之升高。酮康唑、红霉素、大剂量激素均可增加CS-A血浓度,加重CS-A的肾毒性。二性霉素B、氨基糖甙类抗生素、左旋溶肉瘤素、TMP、SMZ等均可增加其肾毒性。因此肾移植使用CS-A时,抗感染药应严格选择。口服CS-A后,99%经肝脏代谢后从胆汁排泄,如肝脏原有病变,则将影响CS-A代谢,减慢排出速度,增加肾毒性。协和医院应用CS-A如果,出现肝功能损害,SGPT升高,胆红素迅速升高的同时,SCr上升,停药后肝功能恢复正常。因此该药对肝、肾功能均有毒性作用,有肝脏病的肾移植患者,血CS-A可能偏高些。发生排异反应时,应用大量激素冲击,CS-A血浓度也可偏高。

七、肾功能不全时用药方法

(一)根据血浆药物半减期和肌酐清除率调整药物剂量 每次给药剂量不变,按以下公式计算用药间隔时间:

给药时间= 患者半减期 ×正常给药间隔时间
正常半减期

给某药的正常血浆半减期为1.5h,正常给药间隔为6h,肾功能损害时,半减期延长为3h,按以上公式计算,该药给药间隔应调整为:

6×3 =12h
1.5

(二)根据肌酐清除率调整给药时间或减少用药剂量 按以下公式计算。

1.正常剂量不变,延长给药时间

患者给药时间间隔=正常间隔× 正常内生肌酐清除率(CCr 简化为=正常给药时间间隔(h)×病人血肌酐。
患者CCr

2.正常给药时间不变,调整用药量

患者给药剂量=正常剂量× 患者CCr ,简化= 正常剂量
正常CCr 患者肌酐(mg%)。

例如:肾功能正常者,链霉素用量为0.5g,每12h一次,现有肾衰患者,血肌酐为5mg%,链霉素如何应用。①链霉素用量不变,延长给药时间为12(h)×5=60h。②链霉素维持原来给药时间,减少用量为0.5g÷5=0.1g。

因此患者可用链霉素0.5g,每60h一次,或用链霉素0.1g,每12h一次。

(三)根据药物排泄情况 大多数药物经肾脏排泄时,不完全是原型,其中一部分已在体内代谢。如果药物由是能排泄占总消除的分数为f,则须按下式计算。

1.正常给药时间不变,减少用药剂量

患者给药剂量=正常剂量× f(kf-1)+1
1

2.正常给药剂量不变,延长给药时间

患者给药时间间隔=正常间隔时间× 1
f(kf-1)+1

例:肾功能正常时,羧苄青霉素经肾脏排泄60%,一般用量为1g,每6h一次。现有肾功能不全患者,CCr为10ml/min,羧苄给药方法如何。

①患者给药间隔时间=6(h)× 1 6(h)× 0.46 =13(h)。
0.6(0.1-1)+1 1
②给药剂量不变, 调整用药剂量为=1(g)× 1 1(g)× 0.46 =0.46(g)。
0.6(0.1-1)+1 1

即患者用羧苄1g,每13h一次,或每次用0.46g,仍每6h一次。

式中f为经肾脏消除分数,kf= CCr(病人)
CCr(正常)。

综上所述,在临床治疗病人过程中,除应根据病情变化(包括临床表现实验室检查)、患者年龄、性别、肥胖水肿及遗传等因素外,还应测定药物在体内的代谢动力学。测定药物的血浓度对于药量的调整具有重要的参考价值。在肾功能不全时尤为重要。如肾移植应用CS-A时,须随时测定血药浓度,指导临床,对保证器官移植成功起关键性作用。因此,应积极创造条件在临床开展药物代谢动力学的研究,以便做到合理、有效地用药。

32 尿路结石 | 肾移植术后并发症的处理 32
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