嗜铬细胞瘤

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嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织,这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺,引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。约10%为恶性肿瘤。本病以20~50岁最多见,男女发病率无明显差异。

目录

病因及发病机制

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者约占80%~90%,大多为一侧性,少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存,多发性者较多见于儿童和家族性患者。肾上腺外嗜铬细胞瘤称为副神经节瘤,主要位于腹部,多在腹主动脉旁(约占10%~15%),其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等。腹外者甚少见,可位于胸内(主要在后纵隔或脊柱旁,也可在心脏内)、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的,局部复发的比例较高。

肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤可产生去甲肾上腺素肾上腺素,以前者为主,极少数只分泌肾上腺素,家族性者可以肾上腺素为主,尤其在早期、肿瘤较小时;肾上腺外的嗜铬细胞瘤,除主动脉旁嗜铬体(Zuckerkandl organ)所致者外,只产生去甲肾上腺素,不能合成肾上腺素,因为将去甲。肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活,只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件。

嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素,其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型的症状,如面部潮红(舒血管肠肽,P物质),便秘鸦片肽生长抑素),腹泻血管活性肠肽、血清素、胃动素),面色苍白、血管收缩(神经肽Y)及低血压或休克(舒血管肠肽、肾上腺髓质素)等。此肿瘤还可释放嗜铬粒蛋白至血中,在血中测得此物高浓度,可协助诊断。

病理改变

嗜铬细胞瘤90%以上为良性肿瘤。肿瘤切而呈棕黄色,血管丰富,间质很少,常有出血。肿瘤细胞较大,为不规则多角形,胞浆中颗粒较多;细胞可被铬盐染色,因此称为嗜铬为细胞瘤。据统计,80%~90%嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质嗜铬质细胞,其中90%左右为单侧单个病变。多发肿瘤,包括发生于双侧肾上腺者,约占10%。起源肾上腺以外的嗜铬细胞瘤约占10%;国内此项统计结果稍高一些。恶性嗜铬细胞瘤约占5%~10%,可造成淋巴结、肝、骨、肺等转移。少数嗜铬细胞瘤可同时有多发性皮下神经纤维瘤,其中大约25%与Hippel-Lindau综合征联锁。嗜铬细胞瘤也是Ⅱ型多发性内分泌肿瘤(MENⅡ)的主要病变。MENⅡ发病呈家族性,属常染色体显性遗传,约占嗜铬细胞瘤发病的5%~10%;对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者,尤其应当警惕MENⅡ的存在。

临床表现

心血管系统表现

由于大量的儿茶酚胺间歇地进入血液循环,使血管收缩,末梢阻力增加,心率加快,心排出量增加,导致血压阵发性争骤升高,收缩压可达26.6kPA(200mmHg)以上,舒张压也明显升高。发作时可伴有心悸气短胸部压抑、头痛、面色苍白、大量出汗、视力模糊等,严重者可出现脑溢血或肺水肿高血压危象。发作缓解后患者极度疲劳、衰弱,可出现面部等皮肤潮红。发作可由体位突然改变,情绪激动、剧烈运动、咳嗽及大小便等活动引发。发作频率及持续时间个体差异较大,并不与肿瘤的大小呈正相关

有的患者可表现为持续性高血压。据报道,约90%的儿童患者表现为持续性高血压,成人也有50%左右表现为持续性高血压。不同之外在于有肾上腺素或去甲肾上腺素分泌过多的表现。少数患者可出现发作性低血压、休克等表现。少数患者可出现发作性低血压、休克等发现,这可能与肿瘤坏死,瘤内出血,使儿茶酚胺释放骤等停,或发生严重心脏意外等有关。出现这种情况预后常较恶劣。

嗜铬细胞瘤引起的高血压可分三类:

1. 阵发性高血压发作,占30%~50%。发作时伴剧烈头痛、心悸、气短、心前区痛、恶心、 呕吐,同时伴体温升高、血糖升高、血及尿儿茶酚胺增多。发作终止时常大汗淋漓及极度衰弱。

2. 持续性高血压,无阵发性发作,表现头痛、多汗、颤抖及衰弱等症状。

3. 在持续性高血压的基础上,血压波动很大。

1958年,Szakas提出儿茶酚胺心肌病这一概念,特点是由于儿茶酚胺对心肌的直接毒性作用,使心肌肥厚水肿、灶性出血、内膜肥厚及炎症细胞浸润等。临床表现似心肌炎,严重者可出现心力衰竭及严重心律失常

代谢紊乱

儿茶酚胺刺激胰岛α-受体,使胰岛素分泌下降,作用于肝脏α、β受体及肌肉的β受体,使糖异生及糖原分解增加,周围组织利用糖减少,因而血糖升高糖耐量下降。儿茶酚胺还能促进垂体TSHACTH的分泌增加,使甲状腺素肾上腺皮质激素的分泌增加,导致基础代谢增高,血升高,脂肪分解加速,引起消瘦。少数患者可出现低血钾

其他表现

儿茶酚胺可松弛胃肠平滑肌,使胃肠需动减弱,故可引起便秘,有时甚为顽固。胃肠小动脉的严重收缩痉挛,可使胃肠粘膜缺血,偶有坏死穿孔等症状。由于肿瘤生长对邻近器官的压迫,临床上可出现相应的表现。  

诊断

嗜铬细胞瘤约占高血压病因的0.5~1%。90%以上的患者可经手术治愈。因为本病发作时有引起急症意外的危险,加之尚有一部分为恶性嗜铬细胞瘤,故应及早诊治。但由于患者常呈间歇性发作,给某些实验及检查带来一定困难,所以,在检查方法的选择上应综合考虑。

实验室检查

一般实验室检查无特异性。耐糖量下降,基础代谢增高而血甭蛋白结合碘政治家有参考意义。通常将血、尿儿茶酚胺代谢产物的测定作为特异性检查。

肾上腺素去甲肾上腺素在代谢过程中先降解为变肾上腺素类,最终降解为3-甲氨基4-羟扁桃酸(VMA)。因此实验室中将测定尿中变肾上腺素类及VMA做为功能性嗜铬细胞瘤的诊断指标。但变肾上腺腺类及VMA可受到某些药物,如单胺氧化酶抑制剂氯丙嗪、锂制剂等,以及食物,如咖啡香蕉等的干扰,使测定结果受到影响。尿液悼念是滞完全及是否在发作期,都可影响测定结果。这些因素应给予足够的重视。

尿儿茶酚胺测定较为敏感可靠,但技术要求较高。据认为它是反映短期内儿茶酚胺分泌最敏感的指标。对分泌肾上腺素占优势者诊断价值更高。

近年来,应用敏感及特异放射酶分析法,开展了血去甲肾上腺素肾上腺素多巴胺的单独测定,虽然实验条件要注高、价格较昂贵,但确切目前诊断嗜铬细胞瘤最敏感的方法,尤其是借助此检查可以发现血压正常的嗜铬细胞瘤。

近几年,Kuchel等发现,儿茶酚胺的三个组成部分,去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺在血循环中以两种方式存在,即游离状态与结合状态。周围血循环中80%的去甲肾上腺素和肾上腺素处于结合状态,而几乎100%的多巴胺处于结合状态。以往实验室测定的都是游离状态的儿茶酚胺。测定结合状态儿茶酚胺后发现。

药理试验

药理试验特异性不强,有一定的假阴性假阳性副作用。但对临床可疑而儿茶酚胺测定未发现异常者应用药物试验具有一定的诊断意义。

药理试验有两大类,即阻滞α肾上腺素能受体阻滞剂,如苄胺唑啉(phentolamine,regitine),用于持续性高血压病人或阵发性高血压病人发作。如果血压是由于去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多所致。则静脉注射苄胺唑啉后2分钟内血压迅速下降。收缩压下降大于4.65kPa(35mmHg),舒张压下降大于3.3kPa(25mmHg),并维持3~5分钟以上为阳性。试验前应停用镇静剂和降血压药1周,以免影响测定的准确性。

有报道可采用可乐定(clonidine)进行抑制试验。口服可乐定后,非嗜铬细胞瘤高血压患者的血儿茶酚胺被抑制而下降;而嗜铬细胞瘤病人的肿瘤自主性儿茶酚胺的分泌释放不能被抑制,故血儿茶酚胺水平无改变。

激发试验是应用组织胺等对阵发性高血压患者在无发作、血压不高时进行诱导激发。静脉注射组织胺后2分钟,收缩压升高大于6.65kPa(50mmHg),舒张压升高大于3.99kPa(30mmHg),即为阳性。正常人及原发性高血压患者,注药后血压可下降,同时有面部潮红、头痛恶心等。本试验有一定危险,试验时应备好苄胺唑啉等。本试验有一定危险,试验时应备好苄胺唑啉等,以便血压过高时用。对有心肌梗塞脑溢血心衰病史者,禁作此试验。

胰岛血糖素(glucagon)可兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺,引起高血压,而对正常人及原发性高血压病人无此反应。它的副作用远较组织胺小,较为安全。

定位诊断

B型超声CT扫描对嗜铬细胞瘤的诊断准确率高,而且无创伤,有条件应作为首选检查方法。1.5cm以上的肿瘤经CT扫描可准确定位,小于1cm者困难些,需结合其他检查综合分析。CT扫描除能对肿瘤进行定位和测量大小外,还可根据肿瘤边界等情况,判断其有否浸润、转移等,以利选取合适的治疗方法。

静脉分段取血定位检查,对嗜铬细胞瘤定位,尤其对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查未能定位的肿瘤,有较高的价值,可给CT扫描提供一定的参考。

近年来开展的131I-间位碘苄胍(131I-MIBG)造影,对嗜铬细胞瘤的诊断及定位提供了重要方法。其原理是MIBG在化学结构上类似去甲肾上腺素,能被肾上腺髓质和嗜铬细胞瘤摄取。故对嗜铬细胞瘤检查有特异性,能鉴别肾上腺或肾上腺以外其他部位的肿瘤是否为嗜铬细胞瘤。具有安全、特异和准确率高的优点。  

嗜铬细胞瘤的治疗

外科肿瘤切除是首选治疗。通常可能需等病人恢复到最适健康状态再进行手术,可结合应用α和β-阻滞剂(苯氧苄胺40~60mg/d和心得安30~60mg/d分次口服)。术前和术中的高血压危象可滴注樟磺咪芬硝普钠。当用肾上腺能阻滞剂,应首先采用α-阻滞剂。当可疑或证明有双侧肿瘤(如多内分泌肿瘤病人一样,见第10节),术前,术中应给予足够量氢化可的松(100mg静脉每日2次给予),避免糖皮质激素不足。

甲基酪氨酸可以单独或与α-阻滞剂(苯氧苄胺)结合应用;甲基酪氨酸最理想的有效剂量是1~4g/d,分次口服,术前至少服用5~7天。柳胺苄心定(有阻滞α和β-肾上腺能特性),开始剂量200mg/d分次口服。罕见有柳胺苄心定可加重嗜铬细胞瘤高血压。

即使肿瘤已定位在肾区,外科医生亦应采用前腹切口,这样可以寻找可能存在的另外的嗜铬细胞瘤。血压必须经动脉插管持续监察,中心静脉压亦必须持续测量,以避免血容量下降。麻醉诱导应用非致心律紊乱药物,如硫巴比土酸盐。用恩氟烷作持续麻醉。术中用苄胺唑啉1~5mg直接推注或硝普钠滴注(每小时2~4μg/kg一般足够)控制阵发性高血压,快速心律紊乱用心得安0.5~2mg静脉给予,室性异位节律用利多卡因50~100mg静脉快速推注,继而2~4mg/min静脉滴注。假如需要肌肉松弛,泮库溴铵为首选,此药不释放组织胺。术前免用阿托品。肿瘤切除前应输血1~2单位(500~1000ml),此为估计大概手术失血量。如术前血压控制良好,主张高钠饮食增加血容量。任何时间低血压出现,应开始滴注去甲肾上腺素4~12mg/L,有些病人的低血压对去甲肾上腺素反应差,加用氢化可的松100mg静脉给予可能有益。

恶性嗜铬细胞瘤应该用α和β-阻滞剂和甲基酪氨酸治疗。后者可抑制酪氨酸羟化酶,这是儿茶酚胺合成第一步变化,因此VMA水平和血压下降。即使肿瘤持续生长,最后死亡,但血压可以得到控制。环磷酰胺长春新碱甲氮咪胺联合应用是转移的最佳治疗。131I-间碘苄胍(131I-MIBG)已用于大的转移治疗。放疗可以减轻疼痛,但一般无效。


嗜铬细胞瘤病人的麻醉前准备

(一)控制高血压术前需要应用肾上腺素能阻滞药作充分准备。

1. 苯苄胺或里杰丁(α-肾上腺素能阻滞药)的应用:(1) 有明显高血压,收缩压高于150 mmHg,舒张压高于110 mmHg时,可用苯苄胺,初次量40 mg/天,口服,每天递增10~20 mg,严重者可达200 mg/天。(或口服里杰丁25 mg/天,术前1 ~2 h再肌注里杰丁3~5 mg。)用药期间要预防直立性低血压。(2) 如需迅速控制阵发性严重高血压发作,可在应用苯卞胺的同时,用里杰丁1~5 mg(加于250 ml液体中静滴)。应用1~2天后随血压的下降即可停滴里杰丁。

2. 心得安或艾司咯尔(β-肾上腺素能阻滞药)的应用:β-肾上腺素能阻滞药一般不能单独使用,只能在应用α-阻滞药见效后才允许应用,否则有可能引起强烈的全身血管收缩,而导致严重高血压危象及心力衰竭。因此,只适用于应用α-肾上腺素能阻滞药而并发心动过速,或病人合并严重心动过速或房性心动过速时。

(二)补充血容量这类病人常伴有红细胞增多血细胞压积>50%。又因血管经常处于高度收缩状态,丢失了大量血浆,促使机体处于低血容量状态。因此,必须强调术前、术中必须补充血容量的不足。

(三)对长期持续高血压而潜在充血性心力衰竭或心肌炎者,可给予洋地黄类药和利尿

(四)术前灌肠准备,应予避免,有可能诱发高血压发作的危险,可改用流质饮食和服缓泻药

(五)麻醉前用药可用哌替啶50~75 mg、异丙嗪25 mg和东莨菪碱0.3 mg肌注。不宜用阿托品。

嗜铬细胞瘤病人的麻醉

(一)麻醉药的选择

1. 全身麻醉药:可用N2O、硫喷妥钠、安定类药、异丙酚芬太尼安氟醚异氟醚等。

2. 肌松药:可用潘库溴胺、阿屈可林、维库溴胺等。少用琥珀胆碱,避用筒箭毒,禁用三碘胺酚。

(二)麻醉方法选择

1. 吸入复合麻醉:快速诱导气管内插管,吸入安氟醚(或异氟醚)-N2O-O2,复合肌松药、麻醉性镇痛药维持全麻。为控制高血压,可并用扩张血管药(如硝普钠)静脉滴注;也可在全麻后硬膜外腔注入低浓度局麻药,以阻滞交感神经、扩张周围血管产生降压作用,对控制术中高血压发作有效。(具体方法:全麻前施行胸9~10硬膜外腔穿刺置管,于切腹膜前10 min一次注入0.5%~0.8%利多卡因15~20ml;术中血压上升时,根据需要可再注射

2. 硬膜外麻醉:也可采用,但在术中血压骤升骤降的过程中容易引起病人极度不适,需应用辅助药解除。

嗜铬细胞瘤病人的术中控制血压的方法

(一)这是嗜铬细胞瘤手术麻醉的一项最为关键性的处理措施。在探查和分离肿瘤时常出现血压骤然上升,收缩压可达200~280 mmHg,甚至更高。一旦切断肿瘤的周围血管后,常发生血压骤降,甚至测不到。对手术中的这种血压一升降,在麻醉处理中必须加以主动控制:1. 麻醉前利用外套管穿刺针开放二条静脉通路,其一供输液输血用,另一作为控制血压的用药途径。 2. 麻醉者必须与手术者保持密切联系,连续监测血压、脉率的变化,随时了解手术分离肿瘤的进展程度,力求紧密配合手术的血压骤升和骤降的过程,以取得降压和升压的最佳效果。

(二)降压 探查分离肿瘤时,血压常突然上升,如果超过原血压水平的20%时,即应立即开始降压。降压方法(除上述复合硬瞙外腔注射低浓度利多卡因降压方法外),常用扩张血管药(如硝普钠、里杰丁等)静脉滴注降压,滴速先慢,根据降压效果随时调整滴速。如果降压不够理想,可单次追加里杰丁3~5 mg,或单次追加硝普纳1~3mg静脉慢注。降压的理想程度为:降至原最高血压升高水平的20%~30%即足。手术野渗血往往厉害,必须及时补足血容量,不能因为血压高而施行欠缺补充方案,十分重要!!!

(三)升压 当肿瘤的周围组织和血管全部切断时,常出现血压突然剧降,因此必须稍提前30秒钟停止一切降压措施,并给以充分补充液体,【同时】立即静脉慢速滴注去甲肾上腺素(1mg加入500 ml液体,从10滴/min开始,根据血压随时酌情增减滴速)力求迅速升压。去甲肾上腺素的滴注速度及滴注持续时间 取决于病人术前的苯苄胺准备程度,以及术中血容量的补足程度。 术前准备满意和术中血容量补足者,一般仅需慢速短时间滴注,否则常需持续滴注数小时至十数小时,或更长时间,才能使血管张力恢复正常。一旦血压回升并已维持稳定,应尽早逐步减慢滴速,直至完全停用去甲肾上腺素。

嗜铬细胞瘤病人麻醉中的其它处理

(一)手术操作肿瘤时力求平稳轻柔,尽量减少挤压和牵拉,以减少诱发高血压的因素。

(二)麻醉中力求避免缺氧二氧化碳蓄积,因两者均促使肿瘤的儿茶酚胺分泌增加,尤其在二氧化碳蓄积时极易并发严重心律失常,如室性心动过速,甚至心室纤颤

(三)输血补液量应比失血量大。在切断肿瘤的最后血管之前,需适当扩充血容量,这样可显著减少去甲肾上腺素的用量。

(四)术中需常规连续监测血压、心率、心律、心电图、周围循环及SpO2、PetCO2等。如果出现室性心动过速或频繁室性早搏,应提高警惕,可静脉慢注利多卡因1~2mg/kg治疗。急性心力衰竭并不多见,必要时可用快速洋地黄制剂。

(五)如果手术切除两侧肾上腺,或术后出现持续性低血压,应考虑使用肾上腺皮质激素治疗。

(六)对术前没有被诊断出来的嗜铬细胞瘤而按“腹部包块”剖腹探查的病人,上述的麻醉方案也同样适用,但是由于缺少术前严格准备的一项工作,因此,风险性倍增。麻醉处理必须格外细致谨慎;麻醉危险性

危象症状

  1. 嗜铬细胞瘤典型表现,高血压是多数嗜铬细胞瘤病人的最重要症状。
  2. 本病典型表现为发作性高血压。发作时血压骤然升高,收缩压可高达26.7kPa(200mmHg)以上,伴有头痛、出汗、四肢震颤、心动过速、心前区紧迫感、心绞痛焦虑、恐惧、视物模糊瞳孔散大、面部潮红或苍白等。
  3. 发作终止后血压回到正常或原有水平。
  4. 半数以上病人血压持续升高或在此基础上阵发加重。
  5. 情绪激动、吸烟、按压腹部、创伤、麻醉诱导期、术中按压肿瘤等是常见的诱发因素。
  6. 肿瘤位于膀胱者常有血尿排尿可引起发作。

危象治疗

手术治疗 术前充分、合理的内科治疗是手术成功的关键因素之一。临手术前用药避免用阿托品等迷走神经阻滞药(可用东莨菪碱),麻醉剂应选用对迷走神经无抑制或对交感神经及肾上腺髓质无兴奋作用药物,以减少心律失常的危险性。麻醉前应建立两条静脉通道,并开始血压、心电及中心静脉压的监测。准备好立刻可用的急救药品,如硝普钠、酚妥拉明、去甲肾上腺素、普萘洛尔(心得安)、利多卡因、氢化可的松、地塞米松、足够备血和液体等,以及其他急救设备。术中遇到紧急情况,按危象治疗原则处理。

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