医院药学/氯丙嗪、乙酰普马嗪、奋乃静、三氟拉嗪等

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本类药物应用较多,氯丙嗪的使用更为广泛,故其急性中毒与一般中毒反应较为常见。

1.药理和毒理

(1)氯丙嗪治疗剂量的安全范围很大,每日量可小至20-30mg,大至1-2g。其致死量也不确定,对本类药物过敏的病人可在应用治疗量时发生剥脱性皮炎粒细胞缺乏症肝炎、;药物热低血压和突然息而死亡,故本类药物中毒症状的轻重及预后,与各人对其耐受性吸收量和抢救是否及时有关。

(2)氯丙嗪经口服或注射进入体内,迅速吸收,分布于全身组织而以中枢神经系统及肺组织含量最多。本品主要由肝脏代谢,大约有8%在尿液中以葡萄糖醛酸盐和硫氧化俣物形式排泄物排泄时间很长,一般在6-12小时内排出量较多,长期服用本品的病人,在停药数月后,尿中仍可发现微量,故有蓄作用。

(3)本类药物理作用涉及中枢神经系统和植物神经系统等各方面,它有安定、镇吐、抗痉、抗肾上腺素、降温、降血压等作用。

(4)氯丙嗪引起中枢神经系统毒性反应大脑皮质皮质下中枢的抑制,即所谓的类“类震颤麻痹”。其发生机理据现在看法是:控制纹状体化学介质有乙酰胆碱多巴胺,乙酰胆碱使其兴奋,多巴胺使其抑制;氯丙嗪能阻断多巴胺受体,结果使乙酰胆碱相对占优势,因而出现锥体外系统的兴奋症状。

(5)氯丙嗪可以抑制血管运动中枢和阻断肾上腺素能受体使血管扩张,外周阻烽减低,故较大剂量可引起低血压敏感患者有时可致血压骤降。

(6)氯丙嗪亦可引起过敏反应,有认为此种过敏反应生机理与青霉素类似,过敏反应表现为:

1)出现白细胞减少症,甚至发生再生障碍性贫血

2)引起胆汁郁积性黄疸,常伴有接触性皮炎哮喘荨麻疹等,用肾上腺糖皮质激素治疗有效,此症较大多数认为是由于过敏所致;亦有认为:氯丙嗪能减弱十二指肠蠕动,增强胆道括约肌的阻力,有可能使汁引起冰流不畅而发生淤滞或氯丙嗪对肝肘代谢特别是汁的化学组成的直接影响,使其浓度及粘稠度增加,因而胆汁在毛细血中淤滞,发生黄疸。也有认为此类药物的苯噻嗪对肝组织有毒性作用。

3)氯丙嗪类药物引起皮肤过敏反应,主要表现有三种类型:①荨麻疹、皮炎等、通常发生于用药第一周至第五周。②接触性皮炎:当过敏的人接触氯丙糖浆或液体等均可发可生。③光照敏感:此类药物的苯噻嗪核有加强对光敏感的作用。

(7)代谢的内分泌变化:①本类药物可引起糖代谢异常,出现糖尿,使糖尿病加重用药超过三个月较为多见。②氯丙嗪可使血清胆固醇增高,每日应用600mg,疗程超过6个月时,即可发生。③本类药物特别是氯丙嗪能色素沉着炎症细胞亦可将色素输送至血液而造成全身脏器色素沉着,炎症细胞亦可将色素输送至血液而造成全身脏器色素沉着。患者皮肤可呈灰蓝色,眼角膜及晶体出现彩斑,严重病例可损害视力。肝、肾、脑等病理解剖上将证实有黑色素沉着。此种色素代谢变化多由于长期用药所致。④使用氯丙嗪等可引起乳腺增大,异常泌乳,月经不规则内分泌系统功能紊乱现象。⑤本类药物可降低血清中5-羟色胺垂体促性腺激素生长激素促肾上腺皮质激素抗利尿激素催产素等含量,干扰甲状腺对碘的吸收,并影响机体引起毒性反应。

(8)与其他药物同时用的相互影响:①氯丙类与全身麻醉药(包括酒精)、解热镇痛药、降压药、抗胆碱药的阿托品、抗震颤药如左旋多巴等合用时,作用增强,如不注意减量,常可引起毒性反应。②氯丙嗪与胰岛素合用时,常有惊厥发生。③氯丙嗪中毒发生昏迷时,应用中枢兴奋药(如士的宁等)可引起全身性惊厥。④氯丙嗪与驱蛔录合用时,可出现锥外系症状。⑤本类药物能逆转肾上腺素的长压作用,使血压更加降低。

2.诊断要点

(1)有应用本类药物史。

(2)临床表现

1)神经系统症状:①应用一般治疗剂量,可出现头昏、眩晕、软弱、淡膜、嗜睡等。②过大剂量引起急性中毒,可出现抽搐、昏迷和反射消失,若用大剂量长期治疗时,可出现锥体外系症状,表现为三种类型:a类震颤性麻痹:主要表现为震颤、肌肉强直和运动不能。b类静坐不能、运动不停、显著的身体不适。c类强直反应、牙关紧闭,吞咽困难斜颈,眼旋转危象。③有时可诱发癫痫样惊厥,亦可表现为虚性脑膜炎多发性神经炎等症状及性欲异常。

2)心血管统症状:低血压反应,一般口服较大剂量后1-1.5小时,服注后15-30分钟,静注后数分钟即可发生。低血压反应有两种情况:①体位性低血压;发生于没有心血管疾病的年轻人,表现在用药后,由卧位转为直立时,突然发生眩晕、神志不清面色苍白、血压下降、心动过速等,如经适当处理,可于数分钟内恢复。②持续性低血压休克,多发生于年龄较大,同时伴有高血压动脉硬化和心、肾脑血管疾患以及有其它慢性病,体质较弱者。表现在用药后,体位并无变化而逐渐下降,患者烦躁不安脉搏快而弱,呼吸促迫、以至休克,甚至发生呼吸和心跳停止。由于血压骤降,可发生心肌梗塞、脑血管栓塞、长时间低血可导致肾功能衰竭

3)黄疸:通常在用大剂量氯丙嗪后2-4周出现,也有早在6天,晚至6周以后发生。其前驱期有热、哺寒,厌食恶心、皮肤、搔痒、肌肉酸痛、少数患者有皮疹。约于5-6天后现棕色尿,巩膜及皮肤黄染,肝脏肿大,疼痛。黄疸一般在停药数周内消失。少数病使可持续数月甚至1-2年。亦有发生肝脂变性及肝坏死。孕妇用氯丙嗪后,偶可导致新生儿黄疸

4)血液系统症状:①氯丙嗪长期应用,可在用药40-70天发生粒细胞减少症。常并发黄疸,皮疹,表现为急性发热衰竭口咽溃疡性损害。②亦有因骨髓造血功能障碍而发生再生障碍贫血。③血小板减少溶血性贫血。④偶有引起粒细胞增多及骨髓中浆细胞半生。

5)皮肤症状:①氯丙嗪可引起皮肤色素沉着,呈灰蓝色。②敏感病人可发生剥脱性皮炎。部分病人出现红斑狼疮及皮肤水种等。

6)泌尿系统症状:本类药物可发生尿量增多,偶见无尿尿失禁尿潴留,少数患者的尿中可出现蛋白红细胞等。

7)代谢和内分泌等症状:①应用本类药物可引起糖尿病、或使糖尿病患者病情加重,特别是在用药超过3个月时易于发生。停药后,糖尿很快消失但亦有持续12-15个月者。②用氯丙嗪疗程超过6个月,可致血胆管醇增高,但三磷酸甘油酯并无影响。故在长期大剂量使用氯丙嗪时有促进动脉硬化的作用,偶有发生高胆固醇血性黄脂瘤。③使用氯丙嗪期间,女性患者可出现乳腺增大,异常泌乳,月经不正常等现象。

8)眼部症状:应用本类药物治疗量时,瞳孔可缩小;大剂量长期应用,可致眼部色素沉着,表现为角膜影斑,蓝视、角膜混浊,晶体白内障夜盲,视力减弱甚至失明。亦可发生色素沉着,视网膜病

9)消化系统症状有口干或流涎、恶心、呕吐、肋腺肿大、便秘腹泻大便失禁,有时要发生急性麻痹性肠梗阻

10)呼吸系统症状:表现鼻衄鼻塞肺炎、甚至肺气肿

3.治疗

(1)平卧,少搬动头部,勿使病人坐起,以防体位性低血压。

(2)停药。一般副作用可在12小时以内消失。

(3)如吃下大量氯丙嗪,在6小时内均须用微温开水或1:5000高锰酸溶液洗胃,洗胃后注入硫酸钠15-30g导泻。

(4)静注高渗葡萄糖右旋糖酐,促进利尿,排泄毒物,但输量不可过多,以防心力衰竭肺水肿

(5)如血压过低时,可选用间羟、增压素新福林等升压药物。

(6)如有中枢神经系统兴奋症状及惊阙,痉挛或阗样大发作,可用阿米妥钠0.3-0.5g缓慢静注。

(7)如有震颤麻痹症候群出现过动现象,可选用安坦氢溴酸东莨菪碱等。若有机肉痉挛及张力障碍,可用苯海拉明,成人25-50mg,儿童1-2mg/kg,静注。

(8)中枢神经系统抑制较重时,可用苯丙胺咖啡因等,如进入昏迷状态,可用盐酸哌酸甲酯(利他林40~100mg肌注),必要时可每半小时重复应用,直到苏醒时或用克脑迷1克加入5%葡萄糖注射液500ml内滴注。若同时有惊厥时忌用中枢兴奋药物。

(9)出现黄疸、肝肿大或有过敏性皮炎时,可选用氯化可的松地塞米松等;同时进行保肝治疗。

(10)有粒细胞缺乏症或再生障碍性贫血可用肾上腺皮质激素等治疗,必要时输血

(11)严重者作腹膜析或液透析

4.预防

(1)掌握适应证,切勿滥用。

(2)对精神病人应用此类药物,胡嘱其家属掌握。

(3)长期应用,须密切观察并定期检查血液。

(4)应用本药物时,须平卧小时以上,并注意下列各项:①本类药品如与全身麻醉(包括洒精)、抗胆碱能药如阿托品等,解热镇痛药,降压药,抗震颤药如左旋多巴等联用须慎重,并应控制剂量。②在用胰岛素、降糖灵磺酰脲类时勿同时使用此类药物,因有可能引起黄疸及肝功能异常。③本类药物慎与驱蛔灵同时使用,因可能出现锥外系症状。④因本类药物引起的低血压,禁用肾上腺素、恢压敏作为升压药。

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