格列美脲

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通用名格列美脲

原料药生产厂家:济南中科一通化工有限公司

制剂为格列美脲片

英文名: GLIMEPIRIDE TABLETS

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拼音名: GELIEMEINIAO PIAN

本品主要成份为:格列美脲。其化学名称为:1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲。

药品类别: 胰岛素及其他影响血糖

适应症: 2型糖尿病

性状: 本品为白色片。

生产厂家:济南中科一通化工有限公司

规格: 片剂:1.0、2.0mg  

目录

药理毒理

本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药,其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合,此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连,促使KATP通道关闭,引起细胞膜去极化,使电压依赖性钙通道开放,Ga2+内流而促使胰岛素的释放,并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明,不同的磺酰脲煤药物与KATP的亲和力不同。其顺序为:优降糖=格列美脲>甲苯磺丁脲氯磺丙脲.此外,格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取,这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。  

临床评价

在一项为期14周的多中心、随机、双盲安慰剂对照试验中,给予患者(n=304)安慰剂及本品1,4或8mg,qd,结果1,4及8mg格列美脲组分别降低空腹血糖(FPG)2.4,3.9和4.1mmol.L-1,糖化血红蛋白A1c(HbA1C)分别降低1.2%,1.8%和1.9%;餐后2h血糖(PPG)分别降低3.5,5.1和5.2mmol.L-1。本品最小有效剂量1mg,对FPG,HbA1C和PPG作用呈现剂量依赖性。

Rosenstock等[1]给予416例型糖尿病患者服用格列美脲(8mg qd,4mg bid,16mg qd,8mg bid)治疗。结果表明,剂量8与16mg或服药次数qd与bid之间,血糖变化无明显差异。服用格列美脲8mg qd,即可达到最大疗效。

在另一项有249例单纯节食无法控制症状的2型糖尿病患者参与的剂量调整试验中,前10周,给予格列美脲1~8mg.d-1,以后的12周以各自的最佳剂量维持治疗。结果表明,格列美脲使FPG降低460mg.L-1,HbA1C降低1.4%,PPG降低720mg.L-1,优于安慰剂。

在Dill等[2]所作的一项1230例型糖尿病患者参加的比较试验中,格列美脲组的受试者用药1~16mg.d-1,格列波脲组用药1.25~20mg.d-1。经过调整后,格列美脲维持平均为(12.4±3.5)mg.d-1,格列波脲组为(15.0±4.1)mg.d-1.结果表明,格列波脲和格列波脲降低FPG和HbA1C的作用是相似的.但格列美脲引起的低血糖比格列波脲少.服用格列美脲1~8mg qd即可产生与服用较高剂量格列波脲(2.5~20mg)相等的代谢控制作用。

另一顶试验对格列美脲及格列剂特进行了比较,对229名患者持续进行14周的治疗。结果格列美脲组平均HbA1C变化为从基线起降低0.02%,格列齐特组则为0.03%。此项试验还表明,1mg格列美脲可产生与80mg格列齐特相当的疗效。  

药代动力学

12名健康成年男子单次口服1mg格列美脲,可完全吸收,T max 为(2.7±1.4)h,C max 为(88±21)ng.mL-1。AUC在剂量1~8mg范围呈线性增长。多次服用4或8mg本品未发现蓄积。本品蛋白结合率大于99.5%,分布容积为8.8L。

本品主要由肝代谢,主要代谢产物为羟甲基乙羧衍生物。其羟化物由CYP2C9形成,并具有药理活性。主要从尿排汇,单次口服1~8mg后,总清除率(CL/F)为2.7~3.2L.h-1。  

适应症

单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者。  

用法用量

初始剂量为1mg,qd,早餐含服最好,根据血糖监测结果,每1~2周按1,2,3,4,6mg递增,个别患者最大剂量可用至8mg。

用量一般应视血糖水平而定,应使用获得血糖满意控制的最小剂量。根据定期血糖、尿糖监测结果确定初始剂量及维持剂量,监测血糖、尿糖还有助确定该药是否出现原发或继发失效。

初始剂量及剂量调整 :初始剂量为1 mg,一天一次。若需要,可以增加每天的剂量。建议根据血糖监测结果,逐渐增加剂量,如:每1-2个星期按以下步骤增加剂量:1 mg-2 mg-3 mg-4 mg-6 mg,仅个别病人需用至8 mg。糖尿病得到良好控制的病人,一般每天剂量为1-4 mg,仅少数病人每天剂量大于6 mg。

服药时间 :根据病人的生活方式确定其服药时间。一般一天一次顿服即可,建议于早餐之前服用,若不吃早餐,则于第一次正餐之前服用。尤其注意,服药后不要忘记进餐。

后续剂量调整 :随着糖尿病症状的改善,胰岛素敏感性的增加,本药的需要量也应逐渐减少,为避免低血糖发生,应及时减少药量,甚至停用。本药的治疗一般需长期进行。

从其他口服降糖药改为本药 :本药与其他口服降糖药没有确切的剂量关系。当用本药代替其它口服降糖药时,建议起始剂量为每天1 mg,即使正在使用最大剂量的其它口服降糖药时也应如此。本药剂量的增加应该遵照上述“初始剂量及剂量调整方法”的要求去做。考虑到以前降糖药的效力及持续作用时间,需要中断一下治疗,以避免药物累加作用而引起低血糖。  

格列美脲的双重作用机制

磺脲类药物通过作用于胰岛B细胞上的受体,促进胰岛素分泌,从而起到降血糖作用。格列美脲(亚莫利)是新型第三代磺脲类降糖药,该药除具有刺激胰岛素分泌作用外,独立于胰岛素的胰外作用是格列美脲独特的药理作用方式,如促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取,减少肝脏内源性葡萄糖的产生等。

糖尿病与心脑血管疾病有密切联系已成为不争的事实。著名的UKPDS研究表明:HbA1c每降低1%,可使心肌梗死发生的危险性降低14%、发生心衰的几率降低16%、发生脑卒中的几率降低12%、发生微血管病变的几率降低37%、外周血管病相关的截肢或死亡危险性降低43%,因此,严格控制血糖对于糖尿病患者十分重要。

磺脲类药物通过作用于胰岛B细胞上的受体,促进胰岛素分泌,从而起到降血糖作用。格列美脲(亚莫利)是新型第三代磺脲类降糖药,该药除具有刺激胰岛素分泌作用外,独立于胰岛素的胰外作用是格列美脲独特的药理作用方式,如促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取,减少肝脏内源性葡萄糖的产生等。  

促进胰岛素二个时相的分泌

许多研究表明,格列美脲能有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。一些动物实验也证实其胰外作用,后者包括增强葡萄糖转运蛋白的作用,还有2项研究提示,格列美脲能刺激餐后胰岛素分泌。

美国一项研究评价了格列美脲对新诊断为2型糖尿病患者的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的影响,对格列美脲的确切作用机制进行了分析。研究表明,格列美脲通过改善胰岛素分泌和敏感性,能使新诊断的糖尿病患者的血糖得到理想控制,对第一时相和第二时相胰岛素分泌均有刺激作用。其作用机制主要为,通过改善外周组织胰岛素抵抗,恢复B细胞胰岛素的含量,可以降低基础胰岛素水平;另一方面,促进B细胞对高血糖的识别,增强葡萄糖转运蛋白的功能,从而改善糖负荷后胰岛素水平。

研究表明,对第一时相和第二时相胰岛素分泌均有刺激作用是格列美脲的一大优势,其他许多磺脲类药物并不具备此优势。格列本脲仅能刺激胰岛素的第二时相分泌增加,对第一时相分泌则没有影响;静脉甲磺苯丁脲虽能增加高血糖状态时第一时相胰岛素分泌,但当血糖低至8.0mmoI/L时,该作用消失;有研究显示,格列吡嗪能改善胰岛素第一时相分泌,但在这些研究中,口服糖耐量后不同时间点的胰岛素水平并不能准确代表胰岛素第一时相和第二时相分泌。  

增加胰岛素敏感性

我们知道,格列美脲作为第三代磺脲类降糖药物,能够通过刺激胰岛素分泌而发挥降糖作用,其作用机制包括促进胰岛素介导的糖原合成、抑制肝糖产生以及促进组织对葡萄糖的摄取等。但近年临床研究发现,2型糖尿病患者应用格列美脲代替第二代磺脲类药物(格列本脲或格列齐特)治疗,能够改善机体的胰岛素抵抗。因此认为,格列美脲具有多重降糖效应。

脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子,能够增强机体对胰岛素的敏感性。临床研究发现,2型糖尿病患者应用格列美脲治疗后,脂联素水平明显升高,因此推测格列美脲可促进脂联素的分泌,从而改善胰岛素抵抗。

由此可见,格列美脲是磺脲类药物中比较理想的降糖药物,其不仅仅适用于胰岛B细胞分泌功能受损的非肥胖的2型糖尿病患者,而且同样适用于胰岛素抵抗比较明显的肥胖的2型糖尿病患者。

大量研究表明,同其他磺脲类降糖药相比,格列美脲能促进胰岛素第一时相和第二时相的分泌,改善高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗,增加胰岛素的敏感性。格列美脲既有很好的降糖效果,又不增加体重.对于超重和有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者,应用格列美脲更有效。  

不良反应

对4200例患者观察表明,本品耐受性良好。低血糖发生率为0.9%~1.7%,其他可能发生的不良反应有眩晕(1.7%)、无力(1.6%)、头痛(1.5%)及恶心(1.1%)。罕见的如呕吐腹痛腹泻皮肤过敏瓜发生率<1%.  

低血糖

由于本药具有降低血糖的作用,可以引起低血糖(有时可致低血糖持续时间延长)。低血糖可能引起的症状有:头疼、极度饥饿感、恶心、呕吐无力、嗜睡睡眠障碍烦躁不安攻击行为、注意力不集中、反应性和警觉性受到损害、抑郁意识模糊、讲话语无伦次、失语症视力障碍、震颤、轻瘫、感觉紊乱、头晕、无助感、失去自我控制、谵妄、脑性惊厥、嗜睡及丧失知觉,甚至出现昏迷呼吸浅及心动过缓。另外,还可出现肾上腺素能反向调节的体征,如:大汗、皮肤潮湿、焦虑心动过速高血压心悸心绞痛心律不齐,严重的低血糖症状可表现为中风发作。当低血糖控制以后,上述低血糖症状几乎全部消失。  

眼:

尤其是在治疗开始阶段,由于血糖的改变,可能对视力产生暂时性影响。  

消化系统

偶见胃肠道症状:恶心、呕吐、压迫感或上腹部涨满感、腹痛、腹泻。极个别病例可出现肝酶升高肝功能损害(如胆汁郁积和黄疸)及肝炎,可能导致肝功衰竭。  

血液

可能出现严重的血象改变:罕见有血小板减少症、极个别病例可发展为白细胞减少溶血性贫血红细胞减少粒细胞缺乏症全血细胞减少(由于骨髓抑制引起的)。  

其他不良反应:

偶见有过敏或假性过敏反应,如瘙痒荨麻疹皮疹,这些轻微的反应严重时可导致呼吸困难血压降低,有时发展为休克。极个别病例可出现下列症状:过敏性脉管炎、皮肤光过敏和血钠降低。一些严重的不良反应如严重的低血糖、血象的某些改变、严重的过敏或假性过敏反应、肝功衰竭,在某些情况下,可能危及生命。  

注意事项

对本品过敏者,1型糖尿病患者,糖尿病酮症酸中毒及高渗综合征患者,严重肝肾功能损害和透析患者,妊娠哺乳期妇女禁用。治疗最初几周内,出现低血糖的危险性可能增大,需仔细观察,定期监测血糖及尿糖。妊娠期病人应换成使用胰岛素。对计划怀孕的病人,建议换用胰岛素治疗。

若发生服药差错,如漏服一次药量,不可于下次服药时以大剂量来纠正。当病人的体重或病人的生活方式发生改变或出现其它情况,导致病人易出现低血糖或高血糖时应考虑调整剂量。

为了达到治疗目的-最佳的血糖控制,坚持正确饮食、规律而有效的体育锻炼、必要时,实施减肥,与规律服用本药治疗同样重要。

血糖未能有效控制(高血糖)的临床征象是:尿频加剧、口渴加重、口干皮肤干燥。在治疗的最初几周内,出现低血糖的危险性可能增加,需要给予特别观察。

导致低血糖的因素包括:

治疗低血糖的方法是立即摄入碳水化合物而获迅速控制(葡萄糖或蔗糖,如糖块、含糖的果汁或加糖的茶),为此,病人应该随身携带至少20克葡萄糖。人工甜味剂对治疗低血糖无效。从其他的磺脲类药物获知,尽管开始能成功地控制低血糖,但低血糖仍会再次出现,所以仍需对病人密切观察。严重的低血糖需要紧急治疗及医生的随访,某些情况下,病人需要住院治疗。在一些特殊的紧急情况下(如创伤、手术、发热感染),血糖的控制恶化,此时,需要临时改用胰岛素治疗。

应用本药治疗期间,必须定期监测血糖及尿糖。另外,建议定期检查糖化血红蛋白。由于低血糖或高血糖的发生,可能导致警觉性和反应性下降,特别是在更改治疗方法的前后或没有按时服用亚莫利的时候,很可能会影响驾车或操纵机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】:妊娠和哺乳的影响 妊娠期不能服用本药应换成使用胰岛素为了防止本药可能自乳汁吸收伤害婴儿哺乳妇女不要服用本药需改为胰岛素治疗或停止哺乳  

药物相互作用

本品与其他高蛋白结合率的药物同服时,由于与血清蛋白竞争性结合而使本品的AUC和C max 分别降低34%和4%,但不改变血浆中葡萄糖和C的浓度。普萘洛尔可使本品的C max ,AUC和T 1/2 分别显著增加23%,22%和15%,并使CL/F减少18%。与ACE抑制剂同服时,可能增强本品的降糖效果。

当与下列具有增强降血糖作用的某个药物合用时,可能会导致低血糖发生,例如:胰岛素、其他降糖药、ACE抑制剂、别嘌呤醇、具合成代谢类固醇及男性性激素氯霉素香豆素衍生物、环磷酰胺双异丙吡胺、氟苯丙胺、苯吡胺醇、纤维素衍生物氟苯氧丙胺、胍乙啶、异环磷酰胺、MAO抑制剂、环氯苯咪唑、对氨水杨酸己酮可可碱(胃肠外高剂量)、保泰松、炎爽痛、羟基保泰松丙磺舒喹诺酮类水杨酸苯磺唑酮、磺胺类、四环素族、三乙氯喹、氯乙环磷酰胺。

当与下列具有减弱降血糖作用的某个药物合用时,可能会引起高血糖,例如:乙酰唑胺巴比妥类、皮质类固醇氯甲苯噻嗪利尿药、肾上腺素和其他拟交感神经药物、高血糖素、轻泻药(长期使用时)、烟酸(高剂量)、雌激素孕激素吩噻嗪苯妥英利福平甲状腺激素。H2受体拮抗剂、氯压定和利血平可能会增强或减弱降血糖作用。b-阻滞剂可降低糖耐量,可导致糖尿病病人代谢控制恶化。另外,b-阻滞剂还可使病人容易出现低血糖(由于使反向调节作用受损)。在抗交感神经药物如b-阻滞剂、氯压定、胍乙啶和利血平的作用下,对低血糖的肾上腺素反向调节作用可能会减弱或缺乏。无法预料急性和慢性饮酒对亚莫利的降血糖作用是增强还是减弱。香豆素衍生物的作用可能是增强或减弱。

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