异染性脑白质退化症

A+医学百科 >> 异染性脑白质退化症

异染性脑白质退化症 (Metachromatic leukodystrophy)
分类系统及外部资源
脑硫脂
ICD-10	E75.2
ICD-9	330.0
OMIM	250100
DiseasesDB	8080
MedlinePlus	001205
eMedicine	ped/2893
MeSH	D007966

异染性脑白质退化症(Meta-chromatic leuko-dystrophy、MLD，亦称:异染性脑白质营养不良、芳香基硫酸酯酶A缺乏症<Arylsulfatase A deficiency/ARSA>、Greenfield's disease)为一种溶酶体贮积症(lysosomal storage disease)，将MLD的神经纤维切片以结晶紫染色结果不呈紫色而呈黄褐色、故名之"异染性"(meta-chromatic)，一般归于脑白质营养不良(leukodystrophies)的类别、同于鞘脂类代谢障碍(sphingolipidoses)，因其影响神经鞘脂质(sphingolipids)的代谢。而脑白质营养不良影响髓磷脂的"生长"和/或"发展"，而"脂肪"的被覆是作为周围神经纤维的"阻隔体"(insulator)贯穿整个中枢和外周的神经系统。MLD亦涉及脑苷脂的积累。^[1][2] 异染性脑白质退化症、如同大多数的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一般，存有“常染色体隐性遗传模式”。^[2]

目录 1 原因 2 遗传学 3 发病率 4 症状和MLD形式 5 治疗方法 6 临床试验 6.1 骨髓和干细胞移植疗法 6.2 基因治疗 6.3 酶替代疗法(ERT) 6.4 底物减少疗法(SRT) 6.5 自然史研究 7 参见 8 注释 9 外部链接 10 参考来源

原因

MLD是因染色体#22q13.31ARSA基因之缺失，直接导致芳香基硫酸酯酶A(Arylsulfatase A)的缺乏所引起，^[3] 并且通常其特征在于"酶的活性"不足人体所能控制的10％。^[4] 如果没有这种酶，脑硫脂(sulfatide)在身体的许多组织中积聚无法分解，最终会破坏神经系统的"髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一种脂肪覆蓋体，作用是保护神经纤维。没有髓鞘，在大脑的神经(中枢神经系统-CNS)及外周神经(外周神经系统-PNS)的控制功能，其中包括肌肉的移动等活动，就"不再正常地运作"。最近的一项研究主张"脑硫脂"不完全对MLD的症状负责，因为MLD是无毒的。有人已提出"溶血脑硫脂"(溶血硫脑苷脂/lyso-sulfatide)由于其体外细胞毒性的作用而引起MLD。而"脑硫脂"已去除它的酰基、因之不完全会激起MLD病症。^[5]

遗传学

MLD为一种“常染色体隐性遗传模式”。在"每个出生婴儿"的继承概率如下：

• 如果父母双方都是"带原者"：
  • 25%(1/4)的小孩将会有此病症。
  • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
  • 25%(1/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。
• 如果父母只有一方"感染"，而另一方"没有感染MLD"：
  • 0%(0)的小孩将会有此症状 -- 父母只有一方受到感染，另一方总是遗传正常基因。
  • 100%(4/4)小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
• 如果父母只有一方为带原者，而另一方没有感染MLD：
  • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
  • 50%(2/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。

除了这些遗传模式出现继承概率外、还存有一种“伪-缺乏症(pseudo-deficiency)”，影响到7％-15％的人口。^[6][7] 有"伪-缺乏症"的人没有任何MLD的问题，除非他们也受到感染。以目前的诊断测试分析、"伪-缺乏症"呈现出"低酶"的水平，但"脑硫脂"的运作正常、因此MLD症状不存在。这种"伪-现象"造成"传统的检查法"到"新生儿筛查法"(Newborn Screening)严重的误判，因此"更新的筛选法"也正在研发。

欲了解更多信息，请参见隐性基因和显性关系等条目。此外，也可咨询<MLD基金会>的MLD遗传学网页。

发病率

估计"异染性脑白质退化症"在全世界人口中的发病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之间。^[8] 有更高的发病率发生在"特定的遗传隔离群体"(certain genetically isolated populations)里、如<1比75>的以色列哈巴尼犹太人(Habbani Jews、从阿拉伯南部移民到以色列的一小群犹太人)、<1比2,500>在美国纳瓦霍族保留地的西部地区，以及<1比8000>在以色列的阿拉伯群体里。^[8]

症状和MLD形式

如同其他许多会影响"脂质代谢"(lipid metabolism)的遗传性疾病一样，MLD也有多种病发期的MLD形式，如婴幼儿后期、青少年儿童期，及成人期。

• 在"婴幼儿后期"的MLD形式，这是MLD的最常见的病发期(占病症人口的50-60％之间)，受感染的婴幼儿在出生第一年后行走困难，病发期通常分布在出生后15-24个月之间。^[9] 发病症状包括肌肉萎缩及无力、肌肉强直、发育迟缓、视力逐渐丧失、导致失明、抽搐、吞咽障碍、瘫痪和痴呆。孩子可能会转为昏迷。未及时治疗，多数患有这种形式MLD的孩子会死于5岁左右，通常会更快。
• 青少年儿童期的MLD形式(发病于3至10岁之间)，通常开始于学校的表现落后、智力减退、痴呆、或一些精神症状出现，病发的症状相似于"婴幼儿后期"，但病情发展较慢。死亡年龄为"变量"(variable)，但通常介于症状发作期的10岁至15岁之间，然而有些青少年可以继续存活至发病后数十年或更长的时间。
• 成人期的MLD形式，通常在16岁后因精神紊乱或失智渐增等之症状显现之后开始MLD的病发。成人MLD的病情发展比"婴幼儿后期"和"青少年儿童期"的MLD形式较慢，往往病情可以拖延至十年或更久。^[10]

安宁疗法可以对MLD症状有许多帮助，通常可以改善生活品质和延长寿命。

带原者和他们的家人相比之下呈现"低酶水平"("正常的酶水平"因家庭而异)，不过即使是低酶水平仍足以处理身体的"脑硫脂积累"现象。

治疗方法

由于神经系统髓鞘的缺损在时下的医学治疗上属于不可逆性，故而目前还没有确切的治疗或治愈MLD的方法，仅能针对MLD病状做改善、或安宁性治疗。"较长的青少年"或"成人"开始发病及"婴幼儿后期"的患者在症状显示后接受治疗，会拘限于疼痛和病症处理等之问题。在症状前期之"婴幼儿后期"的MLD患者，以及那些青少年或成年MLD患者，要么出现"症状前期病征"或者显示"轻度至中度的症状"；而对于可选择骨髓移植(包括干细胞移植)的患者，目前正在研究，看它是否可能让MLD的症状进展放缓、或停止MLD在中枢神经系统中的症状进展。然而，结果显示MLD的症状进展在周围神经系统一直没有显著的放缓，而这些长期治疗的效果好坏参半。

几个未来的治疗方案，目前正在进行研究。这些措施包括基因治疗、酶替代疗法(Enzyme replacement therapy/ERT)、底物减少疗法(Substrate reduction therapy/SRT），及"潜在性酶增强疗法"(potentially enzyme enhancement therapy/EET)等。

一组国际研究人员及基金会在2008年组成国际MLD注册单位创建和管理知识共享资源库，包括MLD的自然史(NHS)基础。该组织包括科学，学术和工业资源。然而、之后注册单位从来没有开始运作。^[11]

临床试验

骨髓和干细胞移植疗法

• 多次试验正在进行中，以不断提高疗程效益和降低骨髓和造血干细胞移植的风险。"脐血(cord blood)移植"和"降低制备程序"正在研究中。

基因治疗

主条目：基因治疗

目前正在研究两种不同的基因疗法、以之来治疗MLD病症。

• 基因治疗与自体(Autotransplantation)干细胞移植 -- 意大利的研究人员在"圣拉斐尔特勒松"研究院(San Raffaele Telethon Institute)测试"结合基因治疗干细胞移植"的新方法。^[12] 计划为招募MLD患者进行"第I/II期"的临床试验、时程自意大利当局2010年3月24日批准后正式启动。最初招募的试验组为8名MLD患者，计划完成于2013年三月中旬。该试验是测试"自体"(Autologous blood donation、利用患者自身的细胞)的造血干细胞移植(HSCT)机制、在经由"血细胞路径"(route of the blood cells)将"基因修饰"(genetic modification)过再传送<"超治疗"(强调性质)的"芳香基硫酸酯酶A"(ARSA enzyme)>到达"神经系统"后之有效性和安全性的评测。即利用患者自身的"干细胞"(stem cell)与基因来修正，应该可以减少或消除"嫁接"(graft)对于"宿主"(host)的并发症。并且能够对于出现在MLD病患身体里的ARSA提供长期的解决方案。在"标准试验"(bench)及动物试验下均显示出正向成果。研究人员在2013年7月公布二年来第一批3名患者的疗程成效。结果被认为有研发潜力。^[13]
  • 入选标准为呈现"前期症状"之"婴幼儿后期"的小孩，及呈现"前期"和"早期"症状的青少年。查看入选标准及试验协定在这儿。^[14]
  • 该试验是在意大利米兰的单一中心进行。所有费用都由研究人员支付。这是一项为期3年的研究。在2013年3月，八名初级试验患者的最后一人开始接受治疗。而且一项关怀体恤的探访活动正在进行。（2013年3月）
• 脑基因治疗 -- 在2013年的三月下旬于巴黎开始招募"第I/II期"临床试验病患、进行"脑基因"(Intracerebral Gene Therapy)治疗的临床试验，其中特殊的"向量体"(vector)载送"基因修饰过的材料"直接注射到大脑中的十几个地点。希望"修正过的细胞"来制造"酶"然后扩散到大脑的周边地区。在实验室的延伸工作及一些令人鼓舞的ALD研究，提供了这项试验的依据。
  • 招募5个年纪较大的小孩、年龄介于4岁及6岁之间、进行为期两年的研究。
  • 必须在过去的12个月里第一次出现过症状。
  • 附加的试验入选标准和资讯可以在这儿找到

酶替代疗法(ERT)

主条目：酶替代疗法

• 希雷修曼(Shire Human)基因疗法(希雷HGT)为英国希雷PLC的一个部门，2012年1月开始为它们的鞘内注射(脊髓腔内注射/IT)"HGT-1110ERT产品"之临床试验^[15]招募病患。^[16]
  • 入选标准
    • 第一次症状出现在2岁半之前、而目前为7岁或年龄更小的幼儿。
    • 在门诊走廊 -- 只用一只手扶著能够走10步。
    • 额外的临床试验资讯和入选标准，可以在MLD基金会网站这儿，及在临床Trials.gov网站上找到。
  • 这次临床试验为期38周、18个儿童以三种不同的剂量分组，且分散在多个地点进行。"不治疗"(no treatment)安慰剂组从2012年6月的试验里删除^[17]
  • 患者必须到五个试验地点之一进行每间隔一周的酶注射：丹麦哥本哈根，法国巴黎，德国蒂宾根，澳大利亚悉尼，或巴西阿雷格里港。而阿根廷的"德尔基"(Derqui)正等待批复。
  • 2013年12月被批准开始从一个新的供应商获得一个新的"鞘内注射埠口"(intrathecal port)。更详细资讯请参见MLD基金会网页。
  • HGT-1110ERT在欧洲^[18]和美国^[19]均是"孤儿产品"(orphan product)状态。
  • 历史: 希雷在2010年暂停"元酶静脉ERT"(Metazyme intravenous ERT)产品的开发。在2008年从赛门艾克(Zymenex)(由"希雷"收购后更名为HGT-1111)收购时它只是一个临床试验，在欧洲的"第I/II期"临床试验之后它被证明不具有足够的功效。最初的研究2008年9月完成，而且伴随着"停止供应产品给试验参与者"的扩展研究于2010年10月完成。^[20][21]

底物减少疗法(SRT)

主条目：底物减少疗法

• "白莫林南方公司"(Biomarin South、于2013年1月被"白莫林"收购之前属于拉凯隆(Zacharon)公司)在美国圣地亚哥已经启动了"溶酶体贮积症"(Lysosomal storage disorders/LSDS)的药物研发计划。这个计划是基于使用检测来量测"脑硫脂积累"(sulfatide accumulation)程度，也是为借由"培养过的纤维细胞"(cultured fibroblast)来作为研究和开发MLD"小分子药物"(small molecule drug)的方法。(此方法不同于其他的方法像是由所测得的酶活性来研发有效性药物) 至2011年7月、拉凯隆(Zacharon)公司已先开始进行化验分析工作，主要是为了"溶酶体贮积症"而进行药品研发，如此他们可以被聘雇来研究和开发MLD的药物。(2013年3月)
• "库珀健康系统"(Cooper Health System、新泽西州)在2009年赞助治疗MLD之临床试验，以确定"维生素K拮抗剂"(华法林)的安全性和有效性。众所周知所发表的报告显示SRT是没有什么成果。^[22] (2013年3月)

自然史研究

主条目：自然史研究

• 自2012年11月起，"自然史的研究"(NHS)已经在宾夕法尼亚州匹兹堡进行。
• 一项单独的，不同的NHS计划于2014年1月在华盛顿特区推出。

按此了解更多资料(目前为2014年2月)

由MLD基金会提供研究和临床试验的更新资讯

参见

注释

外部链接

本文的某些部分是来自美国神经学疾病与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的公共领域文章：

• NINDS Metachromatic Leukodystrophy Information Page [2009-06-07]. 

MLD 特定的全球性组织:

• MLD Foundation

染性脑白质营养不良及溶酶体病组织:

• Australian Leukodystrophy Support Group (Australia)
• Bethany's Hope (Canada)
• ELA, The European Leukodystrophy Association
• The Evanosky Foundation
• Hide & Seek Foundation for Lysosomal Disease Research
• New Zealand Organisation for Rare Disorders
• The Stennis Foundation

进一步参考资讯

• 有关MLD的进一步信息、治疗、遗传学，和当前的研究项目可以参考如下列之网站:
  • Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy
  • The Evanosky Foundation
  • MLD Foundation
    • MLD-101 ... A layperson's guide to MLD
    • Updates on current MLD research & clinical trials
    • Contact other families and support
  • The Stennis Foundation
• 其它参考链接:
  • 财团法人罕见疾病基金会(Taiwan Foundation for Rare Disorders/TFRD)
  • Biomarin
  • Shire HGT drug development pipeline
  • 2008 eMedicine article about MLD by Ikeda & Moore of UCLA and Steiner of OHSU
  • NIH/GeneReviews overview of MLD written by Arvan Fluharty of UCLA (updated August 2011)
  • OMIM entries on ARSA Deficiency

疾病百科 - (LSD)脂质代谢的先天性障碍遗传性代谢缺陷: 脂质贮积症(E75, 272.7–272.8) 鞘脂类代谢障碍 (至神经酰胺) 从神经节苷脂 (神经节苷酯沉积症) 神经节苷脂: GM1神经节苷脂沉积症 GM2神经节苷脂沉积症 (桑德霍夫症 Tay-sachs AB变种) 从红细胞糖苷脂 神经酰胺三己糖苷: 法布瑞氏症 从鞘磷脂 鞘磷脂：磷脂：尼曼匹克症 (伴随SMPD1 C型) 葡糖脑苷脂: 高雪氏症 从硫脂 (硫脂类病 脑白质营养不良) 脑硫脂：异染性脑白质退化症 多硫酸酯酶缺乏症 半乳糖脑苷：克拉伯病 至鞘氨醇 神经酰胺：法伯氏病 NCL Infantile Jansky–Bielschowsky disease Batten disease 其它相关 脑腱性黄瘤症

疾病百科 - 神经系统（中枢神经系统疾病）病理学（G04–G47，323–349） 炎症 脑部 脑炎 病毒性脑炎 疱疹病毒性脑炎 海绵窦血栓 脑脓肿 阿米巴脑脓肿 脊髓 脊髓炎：小儿麻痹症 脱髓鞘疾病 横贯性脊髓炎 热带痉挛性瘫痪 硬膜外脓肿 同时／伴发 脑脊髓炎 急性播散性脑脊髓炎 脑膜脑炎 脑部 脑病 神经退行性疾病 锥体外系统 运动障碍 基底节病变 帕金森 帕金森氏症 脑炎后帕金森综合征 神经阻滞剂恶性综合征 泛酸激酶依赖型神经退行性疾病 Tau蛋白病变 进行性核上性麻痹 纹状体黑质变性 单侧抽搐 亨廷顿氏舞蹈病 橄榄体脑桥小脑萎缩 运动障碍 肌张力障碍 运动障碍状况 痉挛性斜颈 美格氏综合征 睑痉挛 指痉病 舞蹈病 舞蹈指痉病 肌阵挛 肌阵挛性癫痫 静坐不能 震颤 特发性震颤 意向性震颤 多动腿综合征 僵硬综合征 痴呆 滔蛋白病变 阿兹海默病 早发老年性痴呆症 原发性渐行失语症 额颞痴呆或额颞叶变性 皮克氏病 路易氏体型失智症 血管性痴呆 线粒体病 童年期脑脊髓病变 脱髓鞘病 脱髓鞘自身免疫疾病 多发性硬化症 视神经脊髓炎 弥漫性脱髓鞘硬化 遗传中枢神经系统脱髓鞘疾病 肾上腺脑白质营养不良 亚历山大病 卡纳万病 克拉伯病 异染性脑白质退化症 佩梅样病 脑白质病伴有白质消失 巨脑性脑白质病伴有皮层下囊肿 CAMFAK综合征 脑桥中央髓鞘溶解症 原发性胼胝体变性 阿尔珀斯病 间歇式发作 癫痫发作 癫痫症 局灶性癫痫发作 普遍癫痫 癫痫持续状态 肌阵挛性癫痫 头痛 偏头痛 家族性偏瘫型偏头痛 丛集性头痛 紧张性头痛 脑血管疾病 短暂性脑缺血发作 一时性黑蒙 暂时性全面失忆症 失语症 中风 大脑中动脉综合征 大脑前动脉综合征 大脑后动脉综合征 福维尔综合征 脑桥外侧综合征 延髓外侧综合征 面颅血管瘤综合征 腔隙性脑梗死 睡眠障碍 失眠症 嗜睡症 睡眠呼吸暂停 阻塞性睡眠呼吸暂停 奥丁诅咒 发作性嗜睡病 猝倒症 克莱恩-莱文综合征 生理节律睡眠障碍 进阶型睡眠周期障碍 睡眠相位后移障碍 非二十四小时睡眠清醒障碍 飞行时差反应 脑脊液 颅内高压 脑积水／正常压力脑积水 脉络丛乳头状瘤 特发性颅内高压 脑水肿 颅内低压 其他 脑脱垂 雷耶氏综合征 肝性脑病 中毒性脑病 脊髓/ 脊髓病 脊髓空洞症 延髓空洞症 莫旺病 血管脊髓病 Foix-Alajouanine综合征 脊髓压迫症 混合／伴有 神经退行性疾病 脊髓小脑性共济失调 弗里德希氏共济失调 共济失调毛细血管扩张症 运动神经元病 仅限上运动神经元 原发性脊髓侧索硬化 假性延髓麻痹 遗传性痉挛性截瘫 仅限下运动神经元 遗传性运动神经末梢病 运动神经元疾病 行性脊柱性肌萎缩症 一型X染色体相关的脊髓性肌肉萎缩症 二型X染色体相关的脊髓性肌肉萎缩症 一型家族远端型脊肌萎缩症 先天性远端型脊肌萎缩症 脊肌萎缩症伴有小脑发育不全 脊肌萎缩症伴有较低极限优势 脊肌萎缩症伴有进行性肌阵挛性癫痫 进行性脊肌萎缩症 进行性延髓麻痹 洛二氏病 婴儿进行性延髓麻痹 同时 肌萎缩性脊髓侧索硬化症

参考来源

• 维基百科-異染性腦白質退化症

关于“异染性脑白质退化症”的留言：	订阅讨论RSS
目前暂无留言
添加留言

更多医学百科条目