线粒体病

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线粒体病(mitochondrial disorders)是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷,致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。

目录

线粒体病的病因

(一)发病原因

线粒体是细胞内提供能量的细胞器,人类mtDNA是长16569bp的环状双链分子,分轻链重链,含37个基因,主要编码呼吸链及与能量代谢有关蛋白。mtDNA缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍,糖原和脂肪酸等不能进入线粒体充分利用和产生足够的ATP,导致能量代谢障碍和产生复杂的临床症状

(二)发病机制

线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器,无论是细胞成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关,特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。

由于受精卵线粒体均来自卵子,故线粒体病是与孟德尔遗传不同的母系遗传方式。与常染色体遗传病类似,但每一代发病个体多于常染色体遗传病。母亲将mtDNA传递给子代,只有女儿可将mtDNA传递给下一代。因每个细胞mtDNA有多重拷贝,线粒体编码基因表现型与细胞内突变型与野生型mtDNA的相对比例有关,只有突变型达到某一阈值时患者才会出现症状。

病理变化:肌肉冰冻切片用改良的Gomori三色染色活检,光镜下可见异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维(ragged red fiber,RRF),电镜显示大量异常线粒体糖原和脂滴堆积,线粒体嵴排列紊乱。 线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器,无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关,特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。

Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病生化研究证实为氧化磷酸化脱耦联引起。Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列,Holt(1988)首次发现线粒体病患者mtDNA缺失,证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因,建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念。

根据线粒体病变部位不同可分为:

1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 线粒体病变侵犯骨骼肌为主。

2.线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 病变同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统

3.线粒体脑病 病变侵犯中枢神经系统为主。

线粒体病的症状

1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 多在20岁时起病,也有儿童及中年起病,男女均受累。临床特征是骨骼肌极度不能耐受疲劳,轻度活动即感疲乏,常伴肌肉酸痛压痛肌萎缩少见。易误诊为多发性肌炎重症肌无力和进行性肌营养不良等。

2.线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 包括:

(1)慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO):多在儿童期起病,首发症状为眼睑下垂,缓慢进展为全部眼外肌瘫痪,眼球运动障碍,双侧眼外肌对称受累,复视不常见;部分病人有咽肌和四肢肌无力

(2)Keams-Sayre综合征(KSS):20岁前起病,进展较快,表现CPEO和视网膜色素变性,常伴心脏传导阻滞小脑性共济失调、CSF蛋白增高神经性耳聋和智能减退等。

(3)线粒体脑肌病伴高乳酸血症卒中样发作(MELAS)综合征:40岁前起病,儿童期发病较多。表现突发的卒中样发作,如偏瘫偏盲皮质盲、反复癫痫发作、偏头痛呕吐等,病情逐渐加重。CTMRI可见枕叶脑软化,病灶范围与主要脑血管分布不一致,常见脑萎缩脑室扩大和基底核钙化;血和脑脊液乳酸增高。

(4)肌阵挛性癫痫肌肉蓬毛样红纤维(MERRF)综合征:多在儿童期发病,主要表现肌阵挛性癫痫、小脑性共济失调和四肢近端无力等,可伴多发性对称性脂肪瘤

3.线粒体脑病(mitochondrial encephalopathy) 包括Leber遗传性视神经病(LHON)、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病)、Alpers病及Menkes病等。

线粒体肌病的诊断依赖于典型的临床症状:四肢近端极度不能耐受疲劳、身体矮小和神经性耳聋等,伴各亚型临床特征;血清乳酸、丙酮酸增高和肌肉活组织检查发现RRF,mtDNA缺失或点突变等之结果。线粒体脑肌病患者CT或MRI检查可见白质脑病、基底核钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。

但应注意炎症肌病和其他肌病可同时伴存线粒体和糖原堆积之可能。严防过多过滥诊断线粒体肌病。

线粒体病的诊断

线粒体病的检查化验

1.血生化检查 ①血乳酸丙酮酸最小运动量试验:约80%的病人运动后10min血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常,为阳性;线粒体脑肌病患者CSF乳酸含量也增高;②线粒体呼吸链复合酶活性降低。

2.mtDNA分析 ①CPEO和KSS为mtDNA片断缺失,可能发生在卵子胚胎形成期;②80%的MELAS病人为mtDNA、tRNA基因3243点突变;MERRF综合征是tRNA基因位点8344点突变。

1.肌肉冰冻切片 Gomori染色活检可见肌细胞内线粒体堆积,RRF和糖原脂肪增多

2.CTMRI检查 线粒体脑肌病患者可见白质脑病基底核钙化、脑软化脑萎缩脑室扩大等。

3.肌电图 可表现为肌源性损害或神经源性损害。

线粒体病的鉴别诊断

线粒体肌病需与多发性肌炎重症肌无力周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别。

线粒体病的并发症

随病情发展,可以出现多样的症状体征(参见临床表现)。

线粒体病的预防和治疗方法

遗传病治疗困难,疗效不满意,预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚,推行遗传咨询携带者基因检测产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。

线粒体病的西医治疗

(一)治疗

目前无特效治疗。可给予三磷腺苷(ATP)、辅酶Q10和大量B族维生素等,丙酮羧化酶缺少的患者推荐高蛋白、高碳水化物和低脂肪饮食。部分病例对肾上腺皮质激素反应良好。

(二)预后

不同类型预后不同,病程长短不一(参见临床表现)。对症治疗可提高患者生活质量。

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