小儿醛固酮过多症

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原发性醛固酮增多症(primary hyperaldosteronism)是由于肾上腺皮质球状带产生的醛固酮增多,造成钠潴留血容量增加和血浆肾素活性受抑制,临床出现高血压低钾血症症状。可因肾上腺球状带细胞增生肿瘤引起,儿童以增生为多见,常为双侧性,肿瘤多为腺瘤,以左侧为多见。肾上腺未见异常者称为特发性醛固酮过多症(idiopathic hyperaldosteronism)。

目录

小儿醛固酮过多症的病因

(一)发病原因

最常见的病因为肾上腺皮质腺瘤增生性腺瘤,腺瘤多为单发。肾上腺未见异常者称为特发性醛固酮过多症(idiopathic hyperaldosteronism)。多数小儿病例为双侧肾上腺皮质增生引起分泌醛固酮增多,称为先天性醛固酮增多症(congenital hyperaldosteronism)。其原因尚不明。

病理生理

本症主要临床先是由于大量固酮潴钠、排钾所引起,钠潴留导致细胞外血扩张个,血容量增多,血管壁内血钠离子浓度增加,固统治者还加强血管对去肾上腺素质的反应,引起高血压,细胞外也扩张一定程度后,引起体内排钠系统的反应,肾(主要是肾曲小管)重吸收钠减少,心房肽分泌增多,促进钠的排泄,从而代偿了大量固潴酮钠作用,使钠代谢达到近乎平衡的状态,不再继续潴钠,因而避免了细胞外液的进一步扩张和出现水肿心力衰竭,大量固酮引起失钾,出现一系列因缺钾而引起的神经、即肌肉心脏肾功能障碍,细胞钾内离子丢失后,钠、氧离子由细胞内排出的较能减低,钠细胞、氧离子增加,细胞内PH下降,细胞外液氧离子减少、PH上升呈硷血症在一般常见的其他原因(如厌食呕吐腹泻、引起缺钾时,减弱,尿呈酸性,而在原发性固酮增多症中虽肾小管上皮细胞内缺钾,但在固酮作用单细胞内氧离子增多而呈现酸性,硷中毒时细胞外液游离钙减少,加上固酮促进尿镁排出故可出现肢端麻木和搐搦

(二)发病机制

盐皮质激素生理作用是促进远肾单位汗腺唾液的分泌液中钠的回吸收和钾的排泌,以调节水和电解质的平衡。当盐皮质激素增多时,出现钠潴留和低血钾伴有碱中毒。钠、水潴留引起血容量增多,使心输出量增加而发生高血压。以醛固酮增多症为主要原因。

肾上腺皮质激素中发挥理盐作用的激素有数种,其中作用最强的为醛固酮,是人体内调节血容量的激素,通过调节肾脏对钠的重吸收,维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素,醛固酮的分泌,是通过肾素血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时,刺激肾小球细胞分泌肾素,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加,使肾脏重吸收钠增加,进而引起水重吸收增加,细胞外液容量增多;相反细胞外液容量增多时,通过上述相反的机制,使醛固酮分泌减少,肾重吸收钠水减少,细胞外液容量下降。血钠降低,血钾升高同样刺激肾上腺皮质,使醛固酮分泌增加。

醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后,与胞浆受体结合,形成激素-受体复合体,后者通过核膜,与核中DNA特异性结合位点相互作用,调节特异性mRNA转录,最终合成多种醛固酮诱导蛋白,进而使关腔膜对Na+的通透性增大,线粒体ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强,对水的重吸收增加,K+的排出量增加。

醛固酮的作用部位主要是远端肾小管,由于醛固酮分泌过多,钠重吸收增加,钾及氢离子排泄增加,结果细胞外液钠增加,钾减少,出现低钾血症。血钠增加使循环血量增加,产生无血管障碍的良性高血压,并反馈抑制肾素活性。低钾血症引起肌张力降低,可见周期性四肢麻痹知觉异常和碱中毒等。11去氧皮质酮和11去氧皮质醇的异常增多,见于先天性肾上腺皮质增生11-羟化酶缺乏者。皮质酮和18羟皮质酮都是醛固酮的前身物质。

小儿醛固酮过多症的症状

症状

(1)产生醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA):癌肿一般>3cm,故定位诊断多为阳性,但其尚可分泌其他激素,故临床表现多严重而复杂,生化紊乱如低血钾碱中毒等较明显,易发生早期转移;腺瘤大多为单发,直径一般<2cm,故一般定位检查常为阴性,多具有典型的临床和实验室表现。

(2)特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism):生化紊乱较APA及PAH为轻,肾素及AT-Ⅱ活性受抑制不明显。有人认为IHA可能是低肾素型原发性高血压变异型,因为手术治疗不能使IHA治愈,即使双侧肾上腺全切除也不能消除其高血压,而仍需继续使用降压药物控制。也有人认为IHA的发生可能是肾上腺皮质在功能与形态上对正常或低浓度的AT-Ⅱ呈超常反应,而导致皮质增生及分泌过量醛固酮。

(3)高血压

病程中最早出现的症状为高血压。有的病人在早期发现高血压后可能诊断为原发性高血压,治疗中服用利尿药而诱发低血钾性肌麻痹;或用低盐饮食而使低血钾得到改善,经久不出现症状。高血压多为中等度,血压长期增高后引起左心肥大和心衰。眼底多有小动脉痉挛,偶有小量出血,而高血压视网膜病者极少见。此点可能与肾素-血管紧张素被抑制有关。

高血压是由于醛固酮分泌增多、血钠潴留、高血钠、低血钾使血管壁对升压物质的敏感性增强,更促使血压上升。血压随病程的发展逐渐增高,以后逐渐出现乏力头晕感觉异常

低血钾伴碱中毒 由于肾小管排钾增多,血钾降低。

对于低血钾、高血压、碱中毒,伴夜尿增多、多饮多尿、尿钾增多,应疑为原醛症,需进一步检查。

(4)原发性肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia,PAH):双侧肾上腺呈弥漫性增生,具有典型的临床表现及生化异常,其发病机制现认为与ACTH无关。

(5)糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症:系常染色体显性遗传性疾病。对立位及AT-Ⅱ刺激无明显分泌升高反应,有时反呈下降,但对ACTH反应明显超过正常人,地塞米松抑制试验及治疗可使醛固酮分泌减少、血压下降、血钾恢复正常。

【诊断】

诊断标准中重要的是血中肾素和血管紧张素值低,而醛固酮呈高值,血中皮质醇正常或尿中17-KS、17-OHCS正常。高血压并发周期性瘫痪及手足抽搐症时,或血清钾3mmol/L以下和尿排钾20mmol/d以上,就应疑为本病。

1.限制食盐试验(limiting salt test) 正常人肾素活性升高,醛固酮分泌增加。

诊断方法:每天食盐限制2g以下,共5~7天,测定限制食盐前后早晨安静时的血浆肾素及醛固酮含量。原发性醛固酮增多症者无明显变化。

2.呋塞米、直立位刺激试验 原发性醛固酮增多症时,2种值一般无改变,但有时醛固酮值上升,原因为应激性ACTH增加,刺激醛固酮分泌。

诊断方法:早晨空腹安静卧床静脉注射呋塞米1mg/kg,以后保持2 h直立位,测定注射呋塞米前后的血浆肾素活性和醛固酮。

3.DOCA刺激试验(DOCA stimulating test) 健康人用DOCA(醋酸脱氧皮质酮)后钠潴留,循环血浆量增加,肾素和醛固酮分泌受抑制比试验前降低50%以下。也可用9α-氟氢可的松口服代替DOCA。但原发性和特发性醛固酮增多症血浆肾素无变化,醛固酮有轻度升高的倾向。

4.ACTH刺激试验(ACTH stimulating test)原发性醛固酮增多症增加较显著,用地塞米松抑制内源性ACTH,对外源性ACTH刺激使醛固酮升高较明显,特发性醛固酮增多症比原发性醛固酮增多症增加更显著。正常人用ACTH 6h后,血浆醛固酮含量比刺激前增加2倍以上。

根据特有的临床症状,不难诊断。

小儿醛固酮过多症的诊断

小儿醛固酮过多症的检查化验

㈠血生化检查

1.血钾确定有无低血钾对本病诊断有重要意义。为测定结果较为可靠,检查前应停用利尿剂3~4周。有人主张在检查期间,每日口服氯化钠6g(分3次口服)共5~7天,并须连续多次测定才更可靠。血钾可降至2.0~3.0mmol/L。但是,本病早期低血钾的临床症状常不存在,甚至血钾也在正常范围内,此时仅可从醛固酮分泌率增快、血浆肾素活性偏低及高血压才疑及此病。数年后才发展成间歇性低血钾症期,伴应激后发生阵发性肌无力麻痹表现。至较晚期才发展为持续性低血钾伴阵发性麻痹症状。尤其是肾小管病变更是长期低血钾的后果。因此,低血钾症是随病情加重而逐渐明朗化的。

2.血氯化物常低于正常值。

3.血钠有轻度增高。

4.二氧化碳结合率常上升,提示代谢性碱中毒

5.血浆pH常偏高,可达7.6。

6.钙、磷大多正常。有搐搦者游离钙常偏低。

7.镁正常血镁0.85±0.15mmol/L。患者可轻度降低。

8.糖耐量试验由于失钾,抑制了胰岛素的分泌,口服葡萄糖耐量试验可呈耐量减低。

9.静脉血浆中醛固酮测定正常人卧位为5.2±2μg/dl。本病患者明显升高,肾上腺皮质肿瘤者尤为明显。

㈡尿

1.尿量增多尿常规比重降低,且趋向固定。呈碱性或中性,有时有尿路感染表现。

2.尿钾在普通饮食时虽有低血钾,但尿钾仍较多,超过30mmol/24h,是本病之特征。

3.尿醛固酮常高于正常(10μg/24h)。但尿醛固酮排出量受许多因素影响,测定时应固定钠、钾的摄入量(钠160mmol/d,钾60mmol/d)。并反复多次测定才可靠。当血钾严重降低时,尿醛固酮排出增多则不明显。对尿醛固酮排出量正常者则必须补钾后再测尿醛固酮、醛固酮分泌率或静脉血浆醛固酮,若增高则有诊断价值。

唾液中的钠/钾比正常<2。<1.0时即应疑有原发性醛固酮增多症

㈣某些特殊试验

1.钾负荷试验在普通饮食条件下(每日钠160mmol,钾60mmol),观察1周,可发现钾代谢呈负平衡。继之补钾1周,每日增加钾100mmol,但仍不能纠正低血钾症。而其它原因所致的低血钾者,血钾却有明显的升高。

2.食物中钠含量改变对钾代谢的影响低钠试验:正常人当食物中氯化钠摄入少于20~40mmol/d,1周后,尿醛固酮增高,尿钠降低,但尿钾不降低。但在原醛症者,由于继续贮钠排钾,则尿钠降低,原已增高的醛固酮不进一步升高,而尿钾也同时降低。尿钾降低的原因是由于尿钠降低,限制了与钾的交换。高钠试验:对病情轻、血钾降低不明显的疑似原醛症病人,可作高钠试验。每日钠240mmol,共1周。如为轻型原醛症则由于大量钠进入远曲小管并进行离子交换,使尿钾排出增加,血钾将更降低。对严重低血钾的典型病例不应作高钠试验,以免加重病情。钠摄入量对肾素和醛固酮的影响见表1。

3.螺旋内酯(安替舒通、Spironolactonum)治疗试验此药可拮抗醛固酮在肾小管中对电解质的作用而改善症状,但尿醛固酮排量仍显著增高。方法是每日分~4次口服安替舒通300~400mg,连续1~2周以上。患者服药后血钾升高恢复正常,血压下降至正常。继发性醛固酮增多症的患者结果与原醛症相同。

4.血浆肾素活性测定正常人血浆肾素活性(当每日钠摄入量为200mmol,站立3小时)为3.2±0.5mμg/ml,每日钠摄入量为10mmol,站立3小时则为17.6±0.9ng/ml。原醛症时无论在高钠还是低钠条件下,均有明显降低。而继发性醛固酮增多症者则均明显增高。故可依此来进行鉴别原醛症和继发性醛固酮增多症。正常血浆血管紧张素Ⅱ的意义相同。其正常值平均26±10pg/ml,立位加速尿激发后平均增加45±38。原醛症时下降,继发性醛固酮增多症时上升。

㈣其他检查

1.心电图 低血钾引起心电图的改变,表现为Q-T间期延长,T波增宽、降低或倒置,U波的出现或T-U波相连成双峰,可见高血压左室肥大的改变。

2.腹部CT或MRI扫描 可鉴别为肾上腺腺瘤增生。131I-19-碘化胆固醇肾上腺扫描或照相:可根据放射性浓集的区域大小和浓集程度判断病变部位,以指导手术。

3.肾脏B超 了解两侧肾上腺的情况。

4.125I-胆固醇扫描 检测两侧及肾上腺静脉血中醛固酮的浓度,可以鉴别肿瘤和增生。

小儿醛固酮过多症的鉴别诊断

需要与原发性醛固酮增多症进行鉴别的疾病有以下几种:

1.原发性高血压发生低血钾 原发性高血压病服用利尿药治疗未曾补钾时可出现低血钾、肌无力,鉴别时需停服利尿药并补钾后,原发性高血压者血钾恢复正常。

2.肾缺血高血压继发醛固酮增多 肾缺血性高血压较原醛时高,高血压的进展较快,有时在腹部可听到血管杂音静脉肾盂造影,可见患侧肾显影和消失均延迟。血浆肾素活性增高,是产生继发性醛固酮增多的原因。体内钠丢失,过多(出汗、腹泻肾小管酸中毒等)血容量减少时均可发生生理肾素-醛固酮分泌增多,亦可发生继发性醛固酮增多症

3.肾小球旁器增生症(即Bartter综合征) 巴特综合征即Bartter综合征,以低血钾性碱中毒,血肾素、醛固酮增高,但血压正常,肾小球旁器增生和肥大为特征。早期表现为多尿、烦渴、便秘厌食呕吐,多见于5岁以下小儿,已认为是由离子通道基因突变引起的临床综合征。

本病临床表现复杂多样,以低血钾症状为主。胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿,致孕22~24周出现羊水过多,需反复抽羊水,以阻止早产。儿童型最常见症状为生长延缓(51%),其次为肌乏力(41%),还有消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、烦渴(26%)等。成人型最常见症状为肌乏力(40%),其次为疲劳(21%)、抽搐(26%),较少见症状有轻瘫感觉异常遗尿夜间多尿、便秘等。

4.肾潴钠过多综合征即Liddles综合征 有家族性,肾小管保留钠的能力特别强,钠钾交换过于旺盛,钾消耗过多,出现高血压、低血钾、高血钠、碱中毒及尿排钾量增高。醛固酮分泌不增多反而减低,给予低钠饮食,螺内酯(安体舒通)都不能降低血钠,地塞米松亦无效,可用氨苯蝶啶(triamterene)治疗,直接抑制远球肾小管钠的回吸收,并减少钾的排泄,同时补充氯化钾,可使血压正常,纠正低血钾,改善临床症状。

5.恶性高血压 恶性高血压病(malignant hypertension)也称急进型高血压病,较少见,多见于青壮年。可由缓进型高血压恶化而来,或起病即为急进型高血压。临床上起病急,进展快,血压升高明显,常超过230/130mmHg.恶性高血压特征性病变表现为细动脉纤维素样坏死和坏死性细动脉炎。增生小动脉硬化主要发生在肾小叶间动脉及弓形动脉等处,主要表现为内膜显著增厚,内弹力膜分裂,SMC增生肥大,胶原基质增多,使血管壁呈同心层状增厚,如洋葱皮样。病变主要累及肾和脑血管,常致肾、脑发缺血性坏死出血等,严重损害肾、脑功能。患者大多死于尿毒症、严重损害肾、脑出血心力衰竭

血压极高,发展快,因毛细血管痉挛肾脏普遍缺血,使肾素-血管紧张素分泌增高并继发醛固酮增高。高血压常伴有视网膜病视网膜渗出、大量出血及视盘水肿视力障碍,同时伴有肾功能减退、氮质血症血尿素氮增高,一般无碱中毒,血钠亦不高。

6.先天性肾上腺皮质增生

先天性肾上腺皮质增生症又称肾上腺生殖器综合征肾上腺性变态征。主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷,致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、理盐激素不足而雄性激素过多,故临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退,伴有女孩男性化,而男孩则表现性早熟,此外尚可有低血钠或高血压等多种症候群。

(1)11-羟化酶缺乏:先天性11-羟化酶缺乏时,11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇的增多。二者皆有潴钠排钾作用,可引起高血压,同时还可有性征异常。

(2)17-羟化酶缺乏:17-羟化酶缺乏时,皮质酮及11-去氧皮质酮合成增多引起高血压、血钠增高,血钾降低,性发育障碍,男性外生殖器表现为女性。

小儿醛固酮过多症的并发症

可发生高血钠,血液中钠的浓度太高即为高血钠症(Hypernatremia ),主要由脱水引起。发生的原因可能有:摄取过少水分、腹泻呕吐发烧、过度出汗、尿崩症、脑下垂体受损、其他电解质失调、镰型血球病、使用药物等等。高血钠症在老年人当中最普遍。高血钠症最重要的症状起因于脑部官能障碍,严重高血钠症会导致混乱、肌肉痉挛、发作、昏迷、甚至死亡。

血压随病程的发展逐渐增高,血压长期增高后引起左心肥大和心衰,眼底多有小动脉痉挛,偶有小量出血;

低血钾碱中毒,低血钾性肌麻痹;可出现夜尿增多等。

小儿醛固酮过多症的预防和治疗方法

(一)预防

预防措施参照出生缺陷疾病,预防应从孕前贯穿至产前:

婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用,作用大小取决于检查项目和内容,主要包括普通体检(如血压心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史、血清学检查(如乙肝病毒梅毒螺旋体艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)等。

妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查,包括定期的超声检查、血清学筛查等,必要时还要进行染色体检查

孕妇尽可能避免危害因素,包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。

病因尚未完全阐明,应作好遗传学咨询工作,作好孕期的各项保健工作。

孕妇应加强营养,不可偏食,应多食富于蛋白质维生素的食物,以防止对胎儿生长发育影响。

(二)预后

一般手术治疗可收到较好效果,术后10天左右血内电解质恢复正常。但应继续观察临床症状和电解质,长期追踪以防复发。

小儿醛固酮过多症的西医治疗

[药物治疗]

肾上腺两侧增生引起者,一般不采用手术而以药物治疗为主要手段。目前常用的药物有以下几类。

(1)螺内酯(安体舒通):为最常用的药物之一,属于类固醇类化合物,主要作用是在远曲小管与醛固酮竞争结合性受体,而达到拮抗醛固酮效用。此外,尚有轻度的类固醇合成酶抑制作用。主要副作用为高血钾、低血钠、消化道反应、男性乳房发育等。

用药用量:常用剂量2mg/kg,分3次口服,用药1~3周后可见血压下降、血钾回升、尿醛固酮排量减少。

(2)血管紧张素转化酶抑制药:主要用于治疗特发性醛固酮增多症,4周后可见血压下降、血钾回升,尿醛固酮减少。依那普利(enalapril)。副作用小。

用药用量:可用于长期治疗,每天用量为10~80mg。

(3)钠转运抑制剂:可抑制远曲小管对钠的回吸收、阻抑小管排钾、引起钠利尿、尿钾排出减少,因而纠正水钠潴留高血压低血钾。常用制剂有2种,此2种药物均较安全,副作用远比螺内酯(安体舒通)小。最主要的副作用是高血钾,偶见眩晕过敏反应,长期使用氨苯蝶啶偶可导致肾结石

用药用量:

A阿米洛利(amiloride),常用量为每天10~40mg,其作用较氨苯蝶啶强8~10倍。

B氨苯蝶啶,常用量为每天100~300mg。

(4)类固醇合成抑制剂

①trilostane:竞争性3-羟类固醇脱氢酶抑制剂。

氨鲁米特(氨基导眠能):抑制碳链酶,阻断胆固醇转变为孕烯醇酮而使醛固酮及其皮质激素合成受阻、

酮康唑:可抑制11β-羟化酶及18-羟化酶而阻断醛固酮及皮质醇合成。

(5)钙通道阻滞药:临床常用维拉帕米(异搏定)及硝苯地平(硝苯吡啶心痛定)二种,以后者为适宜。

(6)血清素拮抗剂(serotonergic antagonist)及多巴胺增效剂:赛庚啶溴隐亭单用或联合使用。

(7)其他药物:心房利钠肽(ANP)和生长抑素及其类似物等。心房利钠肽(atrial natriuretic polypeptide, ANP)是由21~35个氨基酸残基组成的肽类激素,它能抑制近曲小管重吸收钠,抑制醛固酮和ADH的释放,因而具有促进钠、水排出的功用。

[手术]

原发性醛固酮增多症确诊后需手术治疗。

术前准备包括限制钠盐,补充钾盐和给予醛固酮拮抗剂——螺内酯(安体舒通)来纠正电解质及降低血压。安体舒通的用量为每天20~40mg,术前用药时间为2周,血浆红细胞内的钾含量可正常化。可采用口服钾盐或胃肠外补钾来促进血钾正常。

螺内酯(安体舒通)及其衍生物是常用的抗醛固酮药物,与肾小管盐皮质激素受体竞争性结合,起排钠保钾作用。此外,螺内酯(安体舒通)可直接影响醛固酮合成,因其化学结构与内源性皮质类固醇相似,且在体内羟基化。

发现腺瘤时应切除。如为两侧增生,或一侧腺瘤伴两侧增生,可做一侧肾上腺全切,另一侧切除一半,必要时再辅以拮抗剂治疗。

手术次全切除后仍有高血压复发者,用螺内酯抑制醛固酮分泌和低盐饮食治疗效果较好。

小儿醛固酮过多症的护理

本病原因尚不明,目前尚无确切预防措施。

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