高钙血症

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高钙血症是指血清离子钙浓度的异常升高,血清钙浓度高于2.75mmo1/L即为高钙血症。血清钙大于4.5mmol/L,可发生高钙血症危象,如严重脱水高热心律紊乱、意识不清等,患者易死于心搏骤停坏死性胰腺炎肾衰竭等。高钙血症主要见于甲状旁腺机能亢进,其次为肿瘤及服用过量维生素D症状体重减轻,全身肌肉软弱无力、头痛失眠食欲减退恶心、烦渴、多饮、多尿等。许多恶性肿瘤可并发高钙血症。以乳腺癌骨肿瘤肺癌胃癌卵巢癌多发性骨髓瘤急性淋巴细胞白血病等较为多见,其中乳腺癌约1/3可发生高钙血症

目录

基本概述

高钙血症是指血清离子钙浓度的异常升高。由于通常所测定的是总钙,而不是离子钙,因此必须注意影响离子钙的因素血清白蛋白浓度是临床上最重要的因素,因为白蛋白是血循环中主要的钙结合蛋白。在血清白蛋白严重降低的情况下(如在恶性肿瘤患者)正常的血清总钙浓度实际上代表着异常增高的离子钙浓度。酸碱度也影响血清钙与蛋白质的结合,碱中毒可使离子钙浓度降低,酸中毒可使之升高。当进入细胞外液的钙(肠骨)超过了排出的钙(肠肾)则发生高钙血症,血钙浓度高于2.75mmol/L引起高钙血症的病因有两大类:PTH依赖性和非PTH依赖性高钙血症。一般认为血清钙在3.75mmol/L以上,可发生高钙危象处理不当有生命危险是一种临床急症。  

疾病病因

血钙过高的现象,钙代谢紊乱的一类。

高钙血症

病因:①恶性肿瘤。约20%的恶性肿瘤(如乳腺、肺、肾、甲状腺前列腺癌)病人,特别在晚期。可发生高钙血症。这些恶性肿瘤可转移至骨骼。直接破坏骨组织,将骨钙释放出来,引起高钙血症。此外,有些肿瘤(如上皮细胞样肺癌、肾癌)可以产生甲状旁腺素样物质、前列腺素E、维生素D样固醇及破骨细胞活化因子,使骨组织发生吸收而释放钙。②原发性甲状旁腺功能亢进。甲状旁腺激素分泌过多,导致骨组织吸收,从而将大量钙释放出来。使血钙增高③维生素D或其他代谢产物进服过多,显著增加钙在肠道内的吸收,从而产生高钙血症维生素A进服过多也可以通过增加骨吸收而产生高钙血症。④噻嗪类利尿药,可使体液排出过多引起低血容量,使肾小管内钙再吸收增加,尿钙排出减少,导致高钙血症。⑤肾功能衰竭,在急性肾功能衰竭少尿期,钙无法随尿排出而沉积在软组织中;这时,低钙血症所引起的甲状旁腺激素增加可产生骨吸收,从而导致高钙血症。在多尿期,沉积在软组织中的钙一下子动员出来,可发生高钙血症。⑥甲状腺功能亢进,甲状腺素增多,机体代谢活性增高,骨转换速度增快,骨组织吸收也相应增加,导致高钙血症。⑦肢端肥大症,为垂体功能亢进的一种,有肠道钙吸收增加,也可发生高钙血症。⑧长期的制动,如石膏固定、截瘫,使肌肉加于骨骼的应力显著减少。由于应力减少导致骨吸收增加,如果肾脏无法廓清钙,就会产生高钙血症。  

临床表现

症状表现在消化、运动、神经、泌尿等系统。厌食、恶心、呕吐便秘;乏力,肌肉疲劳、肌张力低,烦

前后对比

多尿;嗜睡神志不清,甚至昏迷。病程长时,可以发生组织内钙沉积,如结膜关节周围沉积及肾结石。测定血钙可以明确诊断。但在作血钙测定时应了解血浆蛋白水平,因为血浆蛋白量的多少可以影响血浆钙。一旦高钙血症存在,可按下列程度作鉴别诊断。首先测血浆磷酸盐。①血浆磷酸盐增加,则测定碱性磷酸酶,若碱性磷酸酶正常,考虑恶性肿瘤、艾迪生氏病及维生素D中毒;若碱性磷酸酶增加,考虑恶性肿瘤、甲状腺功能亢进及肾功能衰竭。②血浆磷酸盐正常或减少,则测尿钙。若尿钙增加,测定血浆甲状旁腺素。甲状旁腺素增加。考虑原发性甲状旁腺功能亢进;甲状旁腺素正常或减少,考虑恶性肿瘤。若尿钙减少,考虑噻嗪类利尿药引起的高钙血症。

急性高钙血症发作时,可采用下列方法治疗:①静脉补液以增加细胞外容积,随后用钠利尿药,如利尿酸钠、速尿,可增加尿钠排出,则尿钙排出亦相应增加。从而纠正高钙血症。但有肾功能不足、充血性心力衰竭的病人禁忌。②静脉磷酸盐治疗,使钙同磷酸盐结合,形成磷酸钙,并沉积在软组织中,这样,可以很快使血浆钙下降;但可以引起肾功能衰竭。因此甚少应用。③降钙素肾上腺皮质激素,降钙素可以抑制骨吸收,增加尿钙排出,但使用后在有些病人很快失效,在有些病人则效果不佳,皮质激素可以抑制肠钙吸收,并可以增强降钙素的作用。④细胞毒性药物,如光辉霉素,可使正在发生吸收的骨组织受到药物的直接毒性作用,因此对高钙血症有效。但可引起血小板减少症出血及肾功能衰竭,应慎用。⑤二磷酸盐,可以抑制骨吸收,抑制肠道钙吸收,因此可纠正高钙血症。

高钙降低后,再针对病因治疗。慢性高钙血症病例,应该针对病因进行治疗此外应控制饮食中的钙含量,药物方面可以考虑:①口服二膦酸盐,但肾功能不全的病人禁用。②皮质激素治疗,对恶性肿瘤引起的高钙血症有效,但长期应用有副作用。  

症状体征

高钙血症的临床表现与血钙升高幅度和速度有关。根据血钙水平,高钙血症可分为轻度:血钙在2.7~3.0mmol/L之间;中度:3.0~3.4mmol/L之间;重度:3.4mmol/L以上。

1.神经精神症状轻者只有乏力、倦怠、淡漠;重者有头痛、肌无力腱反射减弱、抑郁、易激动、步态不稳、语言障碍、听力、视力定向力障碍或丧失、木僵、行为异常等精神神经症状。高钙危象时可出现谵妄惊厥、昏迷。神经精神症状的发生主要是高钙对脑细胞的毒性,可干扰脑细胞电生理活动。

2.心血管呼吸系统症状可引起血压升高和各种心律失常心电图可见Q-T间期缩短、ST-T改变、房室传导阻滞低血钾性u波,如未及时治疗,可引起致命性心律不齐。因高钙血症可引起肾排水增多和电解质紊乱,使支气管分泌物黏稠,黏膜细胞纤毛活动减弱,支气管分泌物引流不畅,易招致肺部感染呼吸困难,甚至呼吸衰竭

3.消化系统症状表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、便秘,重者发生麻痹性肠梗阻。钙可刺激胃泌素和胃酸分泌,故高钙血症者易发生消化性溃疡。钙异位沉积于胰腺管,且钙刺激胰酶大量分泌,故可引发急性胰腺炎

4.泌尿系统症状高血钙可致肾小管损害,使肾小管浓缩功能下降,加之大量钙从尿中排出,从而引起多尿、烦渴、多饮,甚至失水、电解质紊乱和酸碱失衡。钙在肾实质中沉积可引起间质性肾炎、失盐性肾病。肾钙质沉积症,最终发展为肾功能衰竭,也易发生泌尿系感染和结石。

5.钙的异位沉着表现高钙血症易发生异位钙沉着,可沉着于血管壁、角膜、结合膜。鼓膜、关节周围和软骨,可分别引起肌肉萎缩角膜病、红眼综合征听力减退和关节功能障碍等。

6.血液系统因钙离子可激活凝血因子,故可发生广泛性血栓形成

7.高血钙危象血钙增高至4mmol/L以上时,表现为多饮、多尿、严重脱水、循环衰竭氮质血症。如不及时抢救,患者可死于肾功能衰竭和循环衰竭。在少数严重的病例可有神经系统的表现包括嗜睡、乏力和反射减弱。心电图Q-T间期缩短提示高钙血症。心动过缓和Ⅰ度房室传导阻滞也有报道。急性高钙血症可出现明显的血压升高。胃肠道表现包括无力性便秘和厌食,在严重病例可有恶心和呕吐,不同原因的高钙血症都可伴随急性胰腺炎。  

病理生理

发生高钙血症的因素主要有:过多的钙从骨扩散入细胞外液,钙从肾脏由尿排出减少,肠黏膜吸收过量的钙,但常为不同因素共同作用所致。钙从骨的动员是由促进骨吸收的因子介导的。这些激活因子包括系统

血症症状

因子[如PTH,1,25-(OH)2D3]和局部作用因子,如各种淋巴因子。尿钙排出减少可导致高钙血症,特别是在骨转换增强时更容易发生。肾损害、体液减少皆可引起肾钙排泄减少。激素水平异常也可导致尿钙排出减少和肠道吸收钙增加,诱发高钙血症。

甲状旁腺功能亢进导致高血钙。甲状旁腺功能亢进症分为原发性和继发性两类。前者多由于腺瘤增生引起;后者多继发于低钙血症刺激甲状旁腺引起PTH分泌过多,促进破骨细胞活性,破骨过程超过成骨过程,钙自骨释放入血,使血钙升高。

恶性肿瘤骨转移引起骨质破坏、脱钙而致高血钙。非骨骼转移的恶性肿瘤及非甲状旁腺肿瘤引起的高钙血症,其机制可能是由于肿瘤分泌甲状旁腺激素样多而致血钙升高。

肠黏膜吸收过量钙多见于维生素D中毒所致的高血钙。当维生素D过多时,一方面肠黏膜吸收钙增加,血钙增高;另一方面使骨组织破骨活跃,骨钙外流,血钙增高。高血钙抑制PTH分泌,则肾小管再吸收磷增加,血磷增高。  

诊断检查

诊断:

1.高钙血症是指血清离子钙浓度升高,通常临床上测定血钙为血浆总钙,>2.7mmol/L即可认为是高钙血症。血浆总钙包括蛋白结合钙、复合钙和离子钙。血清白蛋白含量和血液酸碱平衡直接影响着离子钙的浓度,在分析血清总钙浓度的诊断价值时,应考虑其影响因素。

抽血检查

 2.高钙血症最常见原因为原发性甲状旁腺功能亢进症本病进展缓慢,早期50%患者仅仅表现为高血钙、低血磷和甲状旁腺增高,临床上勿轻易放过高钙血症这一早期诊断线索。 3.出现下列临床线索,应警惕高钙血症反复胃、十二指肠溃疡;反复发作急性胰腺炎;反复出现泌尿道结石或肾绞痛;反复发生病理性骨折;不明原因的肌无力及肌萎缩

实验室检查

1.可多次测定血浆中钙浓度因为血清总钙受血清白蛋白的干扰,因此,有人认为测定血浆离子钙比测定血浆总钙为优。但是血浆钙离子受血pH值的影响,故也可发生误差。

2.测定血清总钙时应同时测定血清白蛋白;测定离子钙时应同时测血pH值,以便纠正所测结果。另外在测离子钙时注意压脉带不宜压迫时间过长,压迫时间过长可使血pH值发生改变而使血离子钙有假性升高。其他辅助检查:依据病史,症状选做B超、X线检查、核素扫描和CT检查。  

鉴别诊断

要和可引起高钙血症的有关疾病鉴别(表1):①恶性肿瘤性高钙血症。②多发性骨髓瘤。③三发性甲状旁腺功能亢进。④结节病。⑤维生素A或D中毒。⑥甲状腺功能亢进。⑦继发性甲状旁腺功能亢进。⑧假性甲状旁腺功能亢进。⑨钙受体病等。选择性静脉插管从甲状腺、肿瘤引流区和外周静脉取血,比较血PTH或氨基端PTH可明确pH值TP和异源性PTH分泌瘤的诊断。  

治疗方案

治疗:应根据血钙升高的程度采取不同的治疗对策。

1.轻度高钙血症的治疗轻度高钙血症是指血症在2.75mmol/L以上,3.0mmol/L以下高钙血症治疗的目的在于将血钙降低对甲状旁腺功能亢进者的处理尚有不同意见如无威胁生命的高钙血症、骨密度正常者可进行观察监测血清钙、肾功能骨密度和尿钙排泄。

治疗前后对比

当有下列情况者应考虑手术治疗:①血钙高于2.85mmol/L;②有威胁生命的高钙血症发作;③肌酐清除减少到只有同年龄健康人的70%;④有肾结石;⑤24h尿钙>100μmol(400mg);⑥骨密度减低超过正常人的2SD可采用钙受体协同剂R-568此药抑制PTH分泌抑制的程度与剂量相关用最大剂量时可使血离子钙降低但确切的作用还待长期临床试用最近发现绝经后妇女求偶素缺乏与甲状旁腺功能亢进有关。用求偶素替代治疗可使血钙降低(降低0.125~0.25mmol/L)尿钙也减少但血浆PTH无变化求偶素还可防止骨丢失和心血管病的发生轻度高钙血症病人应避免使用所有的利尿药,因利尿药虽可增加尿钙排泄但也使细胞外液缩减而增加钙从肾小管重吸收,从而使血钙升高。噻嗪类利尿药应禁用此类利尿药可减少尿钙排泄。双磷酸盐对甲状旁腺功能亢进症引起轻度高钙血症降血钙的作用不大,故不需采用。

2.中度高钙血症的治疗指血钙浓度在3.0~3.4mmol/L之间。此等病人多有症状与血钙升高的速率有关。除治疗引起高钙血症的原发性疾病外可采取后述治疗措施包括:①静脉滴注生理盐水扩容使患者轻度“水化”。②如果欲使血钙下降快些,可用襻利尿药(但禁用噻嗪类利尿药)。如有肾功能不全,襻利尿药剂量要大些。静脉滴注生理盐水加用襻利尿药可使血钙在1~2天内下降0.25~0.75mmol/L如果血钙下降不理想可再加用双磷酸盐口服 。

3.重度高钙血症的治疗重度高钙血症指血钙在3.75mmol/L(13.5mg/dl)以上,即高钙危象。不管有无症状均应紧急处理治疗方法包括:①扩充血容量;②增加尿钙排泄;③减少骨的重吸收;④治疗原发性疾病

扩充血容量可使血钙稀释,增加尿钙排泄。只要病人心脏功能可以耐受在监测血钙和其他电解质、血流动力学变化情况下可输入较大量的生理盐水。

用襻利尿剂可增加尿钙排泄。

用双磷酸盐以减少骨的重吸收,使血钙不被动员进入血液双磷酸盐可抑制破骨细胞活性双磷酸盐可与骨矿物质牢固结合并对膦酸酶裂解作用有抵抗且半衰期长可将双磷酸盐放在500ml以上生理盐水中静脉滴注,于4h内滴完各种双磷酸盐的给药途径、用量和降血钙的效果(表2)。

其他抑制骨重吸收的药物还有:

药物

(1)氨磷汀(amifostine,WR-2721):此药为有机三磷酸盐,为放射治疗化学药物治疗肿瘤中的正常组织保护剂它可抑制PTH分泌以使血钙降低,并能直接抑制骨的重吸收减少肾小管钙的重吸收。

(2)降钙素:有鲑鱼及鳗鱼降钙素可抑制骨的重吸收促进尿钙排泄,从而使血钙降低。鲑鱼降钙素剂量为2~8U/kg,鳗鱼降钙素剂量为0.4~1.6U/kg每6小时肌注或皮下注射1次,6h内可使血钙降低0.25~0.5mmol/L。但作用时间短,且在几小时或几天内出现“逸脱”现象而失效与糖皮质激素或光辉霉素合用有协同作用,且糖皮质激素可消除前述降钙素的“逸脱”现象。

(3)糖皮质激素:除甲状旁腺功能亢进症外,可用以治疗其他原因所引起的高钙血症还可作为高钙血症病因的鉴别诊断口服泼尼松40~80mg/d或200~300mg氢化可的松静脉滴注,持续3~5天,其起效作用慢,维持时间短故常与其他降钙药物联合应用。

(4)光辉霉素(普卡霉素):具有抑制DNA合成,减少骨重吸收和拮抗PTH应用静脉注射25~50mg/kg血钙可于36~48h降至正常。因其毒性大故一般只注射1次必要时可在第1次用药后5~7天重复1次。此药对肝、肾和造血系统有毒

(5)顺铂(cisplatin):有直接抑制骨的重吸收作用具有安全、有效和疗效持久的特点,其疗效最短可维持4天最长可达115天,平均38天1次静脉滴注剂量为100mg/m2。癌症引起的高钙血症在其他降钙药无效时可采用此药治疗。

(6)西咪替丁:300~600mg加入生理盐水中静脉滴注每半小时1次。

(7)钙螯合剂依地酸二钠可与钙形成可溶解的复合物从尿中排出每天2~4g加于生理盐水中静脉滴注,于4h滴完。此药对肾有毒故有肾功能不全者应慎用或不用对肾功能严重不全者可用透析治疗。  

病理

二.原因和发生机制

(1) 甲状旁腺功能亢进:原发性常见于甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌,这是高血钙的主要原因。继发性见于维生素D缺乏或慢性肾衰等所致的长期低血钙,刺激甲状旁腺代偿性增生。PTH过多,促进溶骨、肾重吸收钙和维生素D活化,引起高钙血症。

(2) 恶性肿瘤:恶性肿瘤(白血病、多发性骨髓瘤等)和恶性肿瘤骨转移是引起血钙升高的最常见原因。65%的乳腺癌病人有骨转移,多发性骨髓瘤和Burkitt淋巴肉瘤亦多有骨转移。这些肿瘤细胞可分泌破骨细胞激活因子,这种多肽因子能激活破骨细胞。肾癌、胰腺癌、肺癌等即使未发生骨转移亦可引起高钙血症.这与前列腺素(尤其是PGE2)的增多导致溶骨作用有关。

(3) 维生素D中毒:治疗甲状旁腺功能低下或预防佝偻病而长期服用大量维生索D可造成维生索D中毒,所致高钙高磷血症可引起头痛恶心等一系列症状及软组织和肾的钙化

(4) 甲状腺功能亢进:甲状腺素具有溶骨作用,中度甲亢病人约20%伴高钙血症。

(5) 其他:肾上腺功能不全(如艾迪生病)、维生索A摄入过量,类肉瘤病、应用使肾对钙重吸收增多的噻嗪类药物等。  

并发症

1.高钙血症的许多表现,对于原发病来说并不是特异的,极严重的高钙血症可引起昏迷和死亡。

2.高钙血症有干扰抗利尿激素的作用,因此可以导致多尿和烦渴。明显的高钙血症可伴有肾功能可逆性的减退。如果高钙血症持续存在,肾功能将发生永久性的损害,特别是当血磷也升高时,高钙血症可导致肾钙化和间质性肾炎,肾结石也可发生。在伴有高磷血症的患者,钙有很大可能沉积在其他软组织,包括皮肤和角膜。

3.高钙血症易诱发洋地黄中毒,应警惕。  

预后预防

预后:轻度高钙血症一般无症状,中度和重度者常有症状,重度者可出现高钙危象。

预防:积极治疗原发疾病。  

流行病学

结节病引起高钙血症者为2%~12%。许多恶性肿瘤可并发高钙血症。以乳腺癌、骨肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等较为多见,其中乳腺癌约1/3可发生高钙血症。  

伴肿瘤的高钙血症

癌除了由于肿瘤本身及转移灶的侵害引起症状外,还可通过产生激素性或体液性物质分布至全身而导致多种临床表现的出现,有时后者的严重性较本身的危害更大。上述情况曾被称为“异位激素分泌综合症”,指某一起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素,或是起源于内分泌腺的肿瘤(如甲状腺髓样癌),除产生此内分泌腺正常时分泌的激素(降钙素)外,还释放其他激素。恶性肿瘤常伴发高钙血症。除由于骨骼转移造成破坏而引起外,肿瘤本身可产生升高血钙的体液因子。如实体瘤可分泌甲状旁腺素,相关蛋白(PTHRP),其最初(1—34)氮基酸序列与人甲状旁腺素(PTH)者相同,故可与PTH受体相结合。并具有PTH的生物活性。少数实体瘤可分泌PTH,也可分泌具促进骨吸收的生长因子,如转化生长因子(TGFα,TGFβ)。多发性骨髓瘤等血液系肿瘤可产生破骨细胞激活因子,包括淋巴毒素肿瘤坏死因子(TNF)。某些T细胞淋巴瘤可产生活性维生素D(1,25(OH)2D)而引起高血钙。

高钙血症程度较轻者,无明显症状,常为肿瘤患者作系统性检查时偶然发现。重者出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀口渴、多尿、疲乏无力、心率失常、倦睡、抑郁、精神错乱、昏迷。可被误诊为癌肿脑转移。伴高钙血症的乳癌病人,血磷正常或增高,而其他肿瘤病人血磷可降低,伴碱性磷酸酶升高。此可能和恶性肿瘤的病程短有关。  

老年人高钙血症

高钙血症(hypercalcemia)可能是某种严重疾病和恶性肿瘤的一种表现,亦可在没有明显疾病征象的患者中通过实验室检查偶然发现。老年人高钙血症的发生率尚不清楚。原发性甲旁亢并不多见,发病率为0.1~0.2%,但恶性肿瘤和慢性肾衰竭在老年人是非常多见的。出现疲劳、抑郁、精神错乱、畏食、恶心、呕吐、便秘、可逆性肾小管功能障碍、多尿、心电图改变(QT间期变短,甚或心律不齐)等症状。

任何原因所致的高钙血症都可引起诸如疲劳、抑郁、精神错乱、畏食、恶心、呕吐、便秘、可逆性肾小管功能障碍、多尿、心电图改变(QT间期变短,甚或心律不齐)等症状。高钙血症的严重程度与症状之间并无确定的关联,通常血钙水平高于2.9~3.0mmol/L(11.5~12.0mg/dl)时症状出现较多,但亦有例外;当血钙水平超过3.2mmol/L(13.0mg/dl)时,即可出现肾功能不全和皮肤、血管、心、肺、肾等脏器的钙化,特别是血磷酸盐水平正常或因肾功能受损而血磷酸盐水平增高者。所谓严重高钙血症一般是指血钙≥3.7mmol/L(15.0mg/dl)的一种内科急症,患者常出现昏迷和心脏停搏。  

危害

(1) 对神经肌肉的影响:高钙血症可使神经、肌肉兴奋性降低,表现为乏力、表情淡漠、腱反射减弱,严重病人可出现精神障碍、木僵和昏迷。

(2) 对心肌的影响:Ca2+对心肌细胞Na+内流具有竞争抑制作用,称为膜屏障作用。高血钙时膜屏障作用增强,心肌兴奋性和传导性降低。Ca2+内流加速,致动作电位平台期缩短,复极加速。心电图表现为Q-T间期缩短,房室传导阻滞。

(3) 肾损害:肾对高钙血症敏感,主要损伤肾小管,表现为肾小管水肿坏死基底膜钙化,晚期可见肾小管纤维化、肾钙化、肾结石。早期表现为浓缩功能障碍,晚期发展为肾功能衰竭。

(4) 其他:多处异位钙化灶的形成,例如,血管壁、关节、肾、软骨、胰腺、鼓膜等,引起相应组织器官功能损害。

血清钙大于4.5mmol/L,可发生高钙血症危象,如严重脱水、高热、心律紊乱、意识不清等,患者易死于心搏骤停、坏死性胰腺炎和肾衰等。  

治疗

1.治疗原发病,如切除甲状旁腺腺瘤等。

2.低钙饮食,防止缺水。

3.补液,应用乙二胶四乙酸(EDTA)、类固醇激素硫酸钠

4. 急性高钙血症时应静脉补液,应用利尿药物,增加体力活动,控制饮食,也可用乙二胺四乙酸、光辉霉素、磷、糖皮质类固醇及降钙素等。肾功能衰竭时用后两种药物较安全。

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